《Materials & Design》：Quantitative acidic tumor microenvironment monitoring and efficient photothermal therapy using salicylic acid-conjugated polydopamine nanoparticles
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本研究针对酸性肿瘤微 microenvironment (TME) 驱动恶性肿瘤进展和治疗抵抗的临床难题，开发了水杨酸(SA)与聚多巴胺(PDA)共价结合的多功能纳米颗粒(SA-PDA NPs)。该纳米平台成功整合了SA的pH响应性acidoCEST MRI成像能力和PDA的光热特性，在黑色素瘤小鼠模型中实现了TME细胞外pH的精准定量检测（pH 6.01-6.41），并通过808 nm近红外激光照射产生高达52.7°C的局部高温，显著抑制肿瘤细胞迁移侵袭，最终有效根除肿瘤组织并延长荷瘤小鼠生存期。这项研究为实体瘤的精准监测和高效治疗提供了新型诊疗一体化解决方案。
在肿瘤治疗领域，酸性肿瘤微环境（TME）就像为癌细胞搭建的"保护伞"，不仅驱动肿瘤恶性进展，还导致治疗抵抗。传统影像技术如磁共振成像（MRI）虽能清晰显示肿瘤形态，却难以捕捉TME的动态酸化过程。虽然酸性化学交换饱和转移（acidoCEST）MRI技术展现出pH成像潜力，但现有造影剂存在灵敏度低、生物相容性差等瓶颈。与此同时，水杨酸（SA）这种常见解热镇痛药，因其独特质子交换特性被视为理想acidoCEST造影剂，但室温难溶性严重制约其应用。
面对这一挑战，南方医科大学珠江医院的研究团队创新性地将SA与具有优异光热性能的聚多巴胺（PDA）结合，构建了多功能SA-PDA纳米颗粒。该研究成果发表于《Materials》期刊，实现了TME特异性成像与局部物理治疗的完美融合。
研究人员通过SA与多巴胺的共价连接及氧化自聚合，成功制备出粒径3-5纳米的单分散球形SA-PDA NPs。关键实验技术包括：1）纳米材料合成与表征（透射电镜、Zeta电位、紫外-可见光谱等）；2）酸性CEST磁共振成像（在肿瘤基质液中验证pH 6.0-7.5范围内的信号响应）；3）体外光热效应评估（808 nm近红外激光照射）；4）细胞功能实验（CCK-8法检测细胞活性，伤口愈合和Transwell实验评估迁移侵袭）；5）黑色素瘤小鼠模型在体实验（瘤内注射纳米颗粒后开展acidoCEST成像和光热治疗）。
2.1. 纳米颗粒制备与表征
SA-PDA NPs在去离子水、PBS和胎牛血清中均保持良好稳定性，粒径约6.67纳米。傅里叶变换红外光谱证实SA成功修饰，X射线光电子能谱显示SA结合率达35.5%。紫外-可见-近红外光谱显示纳米颗粒在可见至近红外区具有宽吸收带，预示其光热转化潜力。
2.2. 体外和体内acidoCEST成像
在肿瘤基质液中，SA-PDA NPs在8.75 ppm处产生显著CEST信号，且信号强度与pH值呈线性相关（R2=0.87）。在黑色素瘤模型中，伪彩色pH图显示肿瘤内酸性灶呈异质性分布（pH 6.01-6.41），与黑色素瘤已知酸度范围一致，证明该技术能有效分辨肿瘤内pH异质性。
2.3. SA-PDA NPs的光热效应
在808 nm近红外激光照射下，1000 μg/mL SA-PDA溶液温度在10分钟内升至73.8°C，光热转换效率达21.45%。瘤内注射后结合激光照射，肿瘤部位温度升至52.7°C，足以诱导肿瘤细胞不可逆损伤。
2.4. 体外生物相容性及对肿瘤细胞迁移和侵袭的抑制作用
SA-PDA NPs对正常人脐静脉内皮细胞（HUVEC）显示良好生物相容性（250 μg/mL时细胞活性>80%），而对B16-F10黑色素瘤细胞具有选择性细胞毒性（72小时孵育后细胞活性降至37.30%）。伤口愈合和Transwell实验表明SA-PDA能显著抑制肿瘤细胞迁移侵袭，Western blot分析显示其下调上皮间质转化（EMT）标志物N-钙黏蛋白和波形蛋白的表达。
2.5. SA-PDA NPs的体外肿瘤消融
活/死染色和CCK-8实验证实SA-PDA联合近红外照射能有效杀死肿瘤细胞，细胞活性降至20%以下。流式细胞术显示SA-PDA+NIR组细胞凋亡率达88.5%，表明光热治疗可显著促进肿瘤细胞凋亡。
2.6. 黑色素瘤荷瘤小鼠的体内光热治疗
体内治疗实验显示，SA-PDA+NIR组肿瘤生长被显著抑制，所有小鼠均存活至观察终点。免疫荧光染色显示治疗组CD68+巨噬细胞浸润增加，CD31表达降低，表明该治疗能重塑免疫微环境并抑制肿瘤血管生成。组织学检查和血液生化分析证实该治疗策略具有良好的生物安全性。
该研究成功构建了兼具酸性TME定量监测和高效光热治疗功能的SA-PDA纳米平台。其创新性体现在：1）利用SA在8.75 ppm处的CEST信号规避内源性代谢物干扰，实现高精度pH成像；2）结合PDA的光热效应和SA的肿瘤细胞抑制作用，产生协同治疗功效；3）在治疗剂量下表现出良好生物安全性。尽管目前研究仅在黑色素瘤模型中验证，且光热转换机制需深入探索，但该诊疗一体化策略为实体瘤的精准医疗提供了新思路，特别是SA和PDA均为临床常用药物，具有显著的临床转化潜力。
