《BioFactors》：Bile Acids as Key Mediators of the Gut Microbiota–Immune Axis: Potential Biomarker and Therapeutic Perspectives
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本综述系统阐述了胆汁酸（BAs）超越其传统消化功能，作为关键信号分子在宿主代谢、免疫及肠道微生物群（GM）互作中的核心作用。文章重点探讨了BAs通过法尼醇X受体（FXR）、G蛋白偶联受体TGR5等靶点调控炎症、代谢及肠道免疫稳态（如Treg/Th17平衡）的机制，分析了其在炎症性肠病（IBD）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及神经系统疾病中的病理意义与治疗潜力，并综述了高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）等分析技术进展，为BAs作为生物标志物和治疗靶点提供了前沿视角。
胆汁酸：从消化助手到免疫信使
长期以来，胆汁酸（BAs）因其在脂质消化和吸收中的关键作用而被熟知。然而，近年来的研究揭示，BAs远不止是消化助手，它们更是复杂的信号分子，在宿主代谢、免疫调节以及肠道微生物群（GM）相互作用的交叉点上扮演着核心角色。这篇综述将深入探讨BAs如何作为肠道微生物群-免疫轴的关键介质，及其在疾病诊断和治疗中的巨大潜力。
胆汁酸池的调控：肝脏与肠道微生物群的共舞
BAs的旅程始于肝脏。肝细胞通过经典（中性）和替代（酸性）两条主要途径，将胆固醇转化为初级胆汁酸，包括胆酸（CA）和鹅脱氧胆酸（CDCA）。在分泌之前，这些初级BAs会与甘氨酸或牛磺酸结合，形成结合型胆汁酸（CBAs），这一步骤显著降低了它们的pKa值，使其在肠道环境中完全离子化，故又称为胆汁盐。结合后的BAs随胆汁存入胆囊，进食后释放入十二指肠，执行其乳化膳食脂肪的经典功能。
大约95%的BAs在肠道末端被重新吸收，通过门静脉返回肝脏，完成所谓的“肠肝循环”。而未被重吸收的那部分初级BAs则进入结肠，迎来了它们命运的转折点——肠道微生物群的深度加工。
肠道微生物群拥有丰富的酶系，能够对BAs进行多种化学修饰，其中最关键的是去结合反应和7α-脱羟基反应。去结合反应由胆汁盐水解酶（BSHs）催化，广泛存在于梭菌属、乳杆菌属、双歧杆菌属等革兰氏阳性菌中。此反应移除了BAs上的甘氨酸或牛磺酸，生成游离型胆汁酸，其疏水性增加，抗菌活性也发生改变。随后，具有7α-脱羟基能力的细菌（如艰难梭菌）能将CA和CDCA分别转化为次级胆汁酸——脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。此外，微生物还能进行氧化、差向异构化等反应，甚至可以将BAs与苯丙氨酸、酪氨酸等非经典氨基酸结合，极大地丰富了BA池的结构多样性和功能复杂性。
胆汁酸作为GM-免疫轴中的关键信号分子
经过微生物改造的BAs，尤其是次级BAs，能够以不同的亲和力激活宿主细胞上的多种受体，从而精密地调控免疫应答。
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法尼醇X受体（FXR）： 作为核受体，FXR是BA稳态的主要调节者，在免疫细胞（如单核细胞、淋巴细胞）中也有表达。FXR激活不仅能通过负反馈调节抑制BA的过度合成，防止BA积聚带来的毒性，还直接发挥强大的抗炎作用。例如，FXR激活能抑制NF-κB信号通路，减少促炎因子的产生，并促进调节性T细胞（Tregs）的分化，有助于维持免疫耐受。奥贝胆酸（OCA）作为一种强效的FXR激动剂，已在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和原发性胆汁性胆管炎等疾病的治疗中显示出潜力。
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Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）： TGR5在巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞上高表达。LCA、DCA等次级BAs是TGR5的有效激动剂。TGR5的激活与抗炎效应相关，例如，它能促进肠道上皮细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），后者有助于维护肠道屏障完整性和减轻炎症。
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其他受体通路： 在病理状态下，其他受体也参与BA信号传导。鞘氨醇-1-磷酸受体2（S1PR2）被结合型BAs激活后，可驱动促炎的NF-κB信号。维生素D受体（VDR）和孕烷X受体（PXR）的激活则通常与诱导解毒酶表达、抑制炎症通路相关，起到保护作用。
尤为重要的是，BAs能直接调节适应性免疫的关键平衡——T辅助细胞17（Th17，促炎）和Tregs（抗炎）的平衡。研究发现，次级BA衍生物3-氧代-LCA和3-氧代-DCA能通过结合并抑制Th17细胞的关键转录因子RORγt，来阻止Th17细胞分化。而另一种衍生物异别石胆酸（isoallo-LCA）则能通过增加线粒体活性氧来促进Tregs关键转录因子FOXP3的表达，从而扩增Tregs。这种对T细胞分化的精细调控，在维持肠道稳态中至关重要。
疾病应用：从机制到临床
BA-GM-免疫轴的失调与多种疾病密切相关。
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炎症性肠病（IBD）： 在IBD患者中，常观察到肠道菌群失调，表现为次级BAs（如DCA、LCA）的显著减少和初级BAs的相对增多。这种BA谱的改变与Th17/Treg平衡打破导致的慢性炎症直接相关。BA谱分析已成为监测IBD疾病活动度、预测生物制剂（如抗TNFα疗法）疗效和评估粪菌移植（FMT）效果的潜在生物标志物。UDCA等BA衍生物也在临床前模型中显示出治疗潜力。
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神经系统疾病： BAs可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，或由脑内细胞局部合成，通过作用于脑内的FXR、TGR5等受体，影响神经炎症和小胶质细胞功能。牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）等BA在阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的临床前模型中表现出神经保护作用，部分已进入临床研究阶段，为神经退行性疾病的治疗提供了新思路。
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代谢性疾病： 在NAFLD/NASH中，BA信号通路紊乱参与肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的进程。FXR激动剂OCA等药物旨在恢复BA稳态和减轻肝脏损伤。
分析技术的进步与挑战
对BA进行精确、高通量的分析是推动其基础研究和临床转化的基石。高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）及其升级版超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）已成为BA定性和定量分析的“金标准”。这些技术能够同时检测血清、粪便等复杂生物基质中数十种结构相似的BA物种，灵敏度可达纳摩尔甚至皮摩尔级别。
然而，将BA谱分析真正应用于临床仍面临挑战。包括个体间BA池构成存在巨大差异（受性别、种族、饮食、GM组成影响）；小鼠等模型动物与人类的BA代谢存在显著物种差异（如小鼠合成人没有的鼠胆酸）；缺乏标准化的样本采集、前处理和分析流程等。解决这些问题对于开发可靠的BA生物标志物和个性化疗法至关重要。
总结与展望
胆汁酸是连接宿主与肠道微生物群的重要桥梁分子，通过激活多种受体，深度参与免疫和代谢的精细调控。对BA-GM-免疫轴机制的深入理解，不仅为IBD、NAFLD、神经系统疾病等慢性疾病的发病机制提供了新见解，也开辟了全新的治疗策略：包括开发靶向FXR、TGR5等受体的药物，利用工程菌群或益生元/益生菌调控BA代谢，以及将BA谱作为诊断和预后生物标志物。未来，通过大规模前瞻性临床研究验证BA的价值，并克服分析技术和个体异质性带来的挑战，将有望真正实现基于BA的精准医疗。
