综述：线粒体功能障碍诱导的细胞凋亡（PANoptosis）：机制、触发因素及其对疾病的影响

《Mitochondrion》：Mitochondrial dysfunction–induced PANoptosis: Mechanisms, triggers, and disease implications

PANoptosis作为一种整合多种细胞死亡途径的新型炎症性程序性细胞死亡方式，其激活与线粒体功能障碍密切相关，包括ROS积累、线粒体动态异常及mtDNA泄漏。这些机制在炎症疾病、缺血损伤和癌症中起关键作用，并提示线粒体靶向治疗的新方向。

　　

潘利阳|方世杰|孔芳华|叶少军|熊燕

武汉大学中南医院，武汉大学肝胆疾病研究所，武汉大学移植中心，国家捐献器官采购质量控制中心，湖北省医学技术移植重点实验室，湖北省天然聚合物生物肝脏临床研究中心，湖北省天然聚合物基医用材料工程中心，中国湖北省武汉市430071

摘要

近年来，PANoptosis作为一种整合多种细胞死亡途径的新型细胞死亡形式，逐渐成为细胞死亡和免疫调节研究领域的前沿方向。PANoptosis是一种新提出的炎症性程序性细胞死亡形式，它结合了焦亡、凋亡和坏死的特点，并强调了它们之间的相互作用。该过程由PANoptosome介导，在感染、炎症、肿瘤和退行性疾病中起着关键作用。最新研究表明，活性氧（ROS）是PANoptosome组装的关键信号分子。由于线粒体是细胞内ROS的主要来源，这建立了线粒体激活与PANoptosis激活之间的重要联系。线粒体不仅负责能量产生和钙稳态调节，还参与免疫反应和细胞死亡。氧化应激、肥胖和环境污染物可导致线粒体功能障碍，表现为线粒体动态异常，进而引发过量ROS产生和mtDNA泄漏。这些病理变化最终会触发PANoptosis的激活。本文系统总结了线粒体功能障碍如何通过ROS积累、线粒体动态异常和mtDNA泄漏等机制触发PANoptosis，并探讨了这一过程在创伤性脑损伤、炎症性疾病、缺血性疾病以及由环境毒素（如微塑料和重金属）引起的疾病中的意义。了解线粒体与PANoptosis之间的相互作用可能为炎症相关疾病的发病机制提供重要见解，并为针对线粒体的新治疗策略提供依据。

引言

PANoptosis是一种独特的先天免疫炎症性裂解细胞死亡途径，由先天免疫传感器启动，并由半胱天冬酶和受体相互作用蛋白激酶（RIPs）驱动。它兼具焦亡、凋亡和坏死的特征，突显了它们之间的相互作用和协调（Xiang等人，2024年；Xu等人，2025年）。同时，作为一种独立的细胞死亡形式，PANoptosis具有独特的分子机制和生物学特性，这些特性无法仅用凋亡、焦亡或坏死等任何一种程序性细胞死亡形式来完全解释（Malireddi等人，2019年）。这一概念起源于2016年，当时Thirumala-Devi Kanneganti的团队发现甲型流感病毒的NP和PB1蛋白可以通过与Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）结合来激活NOD样受体家族的pyrin结构域3（NLRP3）炎性小体，从而在小鼠骨髓来源的巨噬细胞中触发凋亡、焦亡和坏死（Kuriakose等人，2016年）。在后续研究中，Kanneganti团队将这种新型细胞死亡途径命名为“PANoptosis”，其中P、A和N分别代表焦亡（P）、凋亡（A）和坏死（N）。他们还确定了ZBP1和转化生长因子β激活激酶1（TAK1）是这一过程的两个关键调节因子（Malireddi等人，2019年）。最近的研究强调了调节细胞PANoptosis在疾病管理中的治疗意义。例如，在脑缺血-再灌注损伤中，姜黄素预处理的嗅觉黏膜来源的间充质干细胞（CUR-OM-MSCs）通过释放miRNA-423-5p抑制神经元PANoptosis，促进小胶质细胞向抗炎M2表型极化（Lan等人，2024年）。此外，抑制PANoptosis在治疗心肌缺血-再灌注损伤和克罗恩病等炎症性疾病方面显示出巨大潜力（Cui等人，2024年；Lee等人，2025年）。在肿瘤细胞中诱导PANoptosis对于对抗多种恶性肿瘤也起着关键作用，包括非实体瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤）（Cai等人，2023年）和实体瘤（如乳腺癌和胃癌）（Lin等人，2024年；Zhou等人，2024年）。这些发现强调了进一步阐明PANoptosis调控机制的必要性，从而有助于发现相关疾病的新治疗靶点和干预策略。PANoptosis的调控和激活依赖于PANoptosome。PANoptosome整合了三种程序性细胞死亡途径的关键分子，这些分子对其各自的途径的激活和调控至关重要。本质上，PANoptosome是一个多分子复合体，能够招募这三种死亡途径的核心成分，介导焦亡、凋亡和坏死之间的相互作用和协调，从而触发炎症性和程序性细胞死亡（Christgen等人，2020年；Kuriakose等人，2016年；Wang等人，2022年）。在溶血性炎症疾病模型中，骨髓来源的巨噬细胞中的PANoptosis与血红素诱导的TLR2/4信号通路激活有关，这会上调NLRC5表达并增加活性氧（ROS）水平（Sundaram等人，2024年）。关于三萜类化合物毒性的研究显示，三萜类化合物会降低线粒体跨膜电位（ΔΨm），促进ROS产生，并介导巨噬细胞PANoptosis；这一过程可以通过ROS生成的药理学抑制剂来抑制（Zhang等人，2023a）。关于亚硫酸钠毒性的研究表明，亚硫酸钠会失活线粒体呼吸复合体COX I和COX II，诱导线粒体通透性转导孔（mPTP）开放，并抑制线粒体自噬，从而促进ROS积累并最终导致肝细胞PANoptosis和肝脏损伤（Liu等人，2024a）。总的来说，这些实验结果表明，ROS在多种病理环境和多种细胞类型中介导PANoptosis过程中起着关键作用。

ROS是一组高度化学活性的氧衍生分子，包括超氧阴离子（O₂^?）、过氧化氢（H₂O₂）、羟基自由基（OH）和一氧化氮（NO）（Wang等人，2024a）。众所周知，线粒体是ROS产生的主要来源。线粒体电子传递链（ETC）由嵌入线粒体内膜中的五个蛋白质复合体组成，负责氧化磷酸化。在这一过程中，电子主要从ETC的I、II和III复合体泄漏，导致氧气部分还原形成O₂^?，随后被超氧化物歧化酶（SOD）还原为H₂O₂（Nolfi-Donegan等人，2020年）。除了线粒体自身产生ROS外，NADPH氧化酶（NOXs）也是ROS的重要来源。特别是NOX2，作为NOX家族的成员，在吞噬细胞膜上高表达，它在呼吸爆发期间催化NADPH的氧化并同时产生超氧阴离子（O₂^?），在病原体清除中起重要作用（Vermot等人，2021年）。此外，在各种疾病背景下，如年龄相关骨丢失、氟烷二酮诱导的结肠癌细胞凋亡和砷毒性中，NOX衍生的ROS会引发线粒体功能障碍的级联反应，包括ΔΨm降低、呼吸链活性抑制和线粒体自噬通量紊乱，最终促进线粒体ROS的产生（Jiang等人，2024年；Li等人，2023e；Zhang等人，2023b）。因此，线粒体是ROS产生的关键枢纽，既能作为氧化磷酸化的副产物直接产生ROS，也能在上游信号（如NOX衍生的ROS）的作用下间接产生ROS。鉴于线粒体可以通过ROS介导PANoptosome的组装并进而触发PANoptosis，其在这一过程中的关键作用受到了广泛关注。

线粒体是生成细胞能量、维持细胞内钙稳态以及促进各种生物过程信号转导的重要细胞器。最近的研究越来越关注它们在这些基本功能之外的作用，特别是在免疫反应和细胞死亡信号通路中的作用。线粒体现在被认为是协调细胞对感染和损伤反应的关键（Marchi等人，2023年；Tait和Green，2012年）。然而，肥胖和环境污染物等因素可导致线粒体严重损伤和功能障碍（Murphy和O'Neill，2024年）。在肥胖条件下，脂肪细胞中的营养过剩会引发线粒体脂肪酸β-氧化的补偿性增加，导致三羧酸（TCA）循环中NADH和FADH₂的生成增加。电子向ETC的过度捐赠会导致电子载体的过度还原，从而促进线粒体ROS的过量产生（Prasun，2020年）。环境污染物，如氰化物和罗丹明，可以直接抑制ETC复合体的活性（例如IV和I复合体），进一步加剧线粒体ROS的产生（Reddam等人，2022年）。此外，如前所述，NOX衍生的ROS可以诱导线粒体损伤，导致线粒体ROS的二次放大。而升高的ROS反过来又会加剧线粒体功能障碍，形成一个自我放大的病理循环（Zorov等人，2014年）。线粒体功能障碍越来越被认为是一个常见的代谢问题，可能导致能量供应减少、代谢物释放和钙调节紊乱。除了ROS产生增加外，线粒体功能障碍还常伴随线粒体动态异常和mtDNA泄漏到细胞质中（Ju等人，2023年；Zhao等人，2021年），从而触发PANoptosis。这一过程与多种疾病密切相关，包括创伤性脑损伤、炎症性疾病、缺血性疾病以及微塑料和铅共同暴露引起的主动脉中层变性（Wan等人，2026年；Xie等人，2024年；Xu等人，2025年）。了解线粒体功能障碍与PANoptosis之间的相互作用可能为炎症相关疾病的发病机制提供重要见解，并为针对线粒体的新治疗策略提供依据。

本综述重点探讨了线粒体功能障碍在PANoptosis中的作用，主要包括PANoptosis的触发机制、线粒体动态的调控机制及其在诱导PANoptosis中的作用，以及mtDNA释放的机制及其在触发PANoptosis中的作用。

部分摘录

PANoptosome的组装和分子调控

PANoptosis由PANoptosome介导，其结构类似于炎性小体。核心蛋白包括三个组成部分：病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）、传感器蛋白（如ZBP1、AIM2和NLRP3）、适配器蛋白（如凋亡相关斑点样蛋白ASC和Fas相关死亡结构域蛋白FADD）以及效应蛋白（如含有RHIM结构域的RIPK1和RIPK3、半胱氨酰天冬氨酸蛋白）

线粒体功能障碍触发PANoptosis

多种因素，包括肥胖和环境污染物，可通过异常产生mtROS、氧化应激和过度线粒体裂变等机制诱导线粒体功能障碍（Murphy和O'Neill，2024年；Prasun，2020年；Reddam等人，2022年；Xia等人，2024年）。线粒体功能障碍通常与线粒体动态失衡有关（Chen等人，2023b），常导致mtROS水平升高，并可能伴随

针对线粒体的药物和调节PANoptosis的治疗策略

目前，通过靶向线粒体来调节PANoptosis是疾病治疗策略研究的热点（表2）。通过靶向线粒体在肿瘤细胞中诱导PANoptosis已成为癌症治疗中的一个新兴且有前景的策略，引起了广泛的研究兴趣。该领域的进展总结如下：NFS1是一种定位于线粒体内的核心酶，为铁硫反应提供硫源

总结与展望

由异常线粒体动态引起的线粒体功能障碍与mtDNA释放和PANoptosis等严重后果密切相关，这些后果促进了炎症性疾病的发展。mtDNA在免疫系统中具有双重作用，既可作为抵御病原体的防御机制，也可能成为损害健康细胞的炎症反应的触发因素。最近关于mtDNA和线粒体动态的研究为线粒体功能障碍和PANoptosis提供了新的见解

出版同意

所有作者同意发表该手稿。

CRediT作者贡献声明

潘利阳：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿。方世杰：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿。孔芳华：撰写 – 审稿与编辑。叶少军：撰写 – 审稿与编辑。熊燕：概念构思。

资助

本研究得到了国家自然科学基金的支持，项目编号为82271810。

利益冲突声明

作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

不适用。