G蛋白偶联受体32在局灶性皮质发育不良IIb型和结节性硬化症患者中促进炎症消退及神经元兴奋性功能障碍

《Neuropathology and Applied Neurobiology》：G Protein-Coupled Receptor 32 Contributes to Inflammation Resolution and Neuronal Excitability Dysfunction in Patients With Focal Cortical Dysplasia IIb and Tuberous Sclerosis Complex

GPR32通过抑制SHP2/NF-κB通路调控小胶质细胞M1/M2极化并降低神经元兴奋性，为FCDIIb和TSC癫痫治疗提供新靶点。

　　

摘要

背景

局灶性皮质发育不良IIb型（FCDIIb）和结节性硬化症（TSC）患者存在持续的神经炎症，这会促进癫痫的发生和发展，表明内源性炎症消退机制不足以缓解神经元网络的过度兴奋。G蛋白偶联受体32（GPR32）是调节炎症消退的关键因子，我们的研究旨在探讨GPR32在FCDIIb和TSC患者皮质病变中的作用。

方法

我们检测了FCDIIb和TSC患者中GPR32的表达和分布情况，以及其对人类小胶质细胞活化、炎症反应和神经元电生理特性的影响。

结果

FCDIIb和TSC患者的皮质病变中GPR32及Resolvin D1的表达水平显著低于对照组，并且与癫痫发作频率呈负相关。GPR32在神经元和小胶质细胞中广泛分布，而在星形胶质细胞中几乎不存在。此外，含有Src同源结构域2的蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）通路在FCDIIb和TSC患者中受到抑制。GPR32/SHP2/核因子-κB通路能够抑制小胶质细胞向M1型转化，从而减少促炎介质的产生，并促进其向M2型极化。GPR32还通过降低自发性兴奋性突触后电流的幅度和频率来调节神经元兴奋性。

结论

我们的研究结果表明，GPR32可能有助于控制FCDIIb和TSC患者的癫痫症状。

总结

• 鉴于GPR32通路与癫痫的病理生理机制有关，针对其活性的治疗策略为FCDIIb或TSC患者提供了新的治疗方向。
• RvD1-GPR32可影响皮质神经元的兴奋性，降低人脑切片中自发性兴奋性突触后电流（sEPSCs）的幅度和频率。
• RvD1-GPR32通过SHP2/NF-κB通路有效抑制小胶质细胞的炎症反应，并促进其向M2型极化。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

本研究的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据并未公开。