《npj Biofilms and Microbiomes》：Modulation of gut microbiota and its metabolite Equol by Huaier granule suppresses hepatocellular carcinoma via the gut-liver axis
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本研究针对肝细胞癌（HCC）治疗中肠道菌群调控机制不明的难题，通过整合16S rRNA测序与代谢组学分析，发现槐耳颗粒（HEG）通过富集Adlercreutzia菌属产生代谢物Equol，进而抑制MAPK信号通路、修复肠屏障并改善免疫微环境，最终抑制肝癌进展。该成果为HEG的临床应用及Equol作为HCC治疗新靶点提供了理论依据。
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，其发病机制复杂且治疗手段有限。近年来，肠道菌群通过“肠-肝轴”（gut-liver axis）调控肝脏免疫微环境的作用逐渐成为研究热点，但如何通过调控菌群及其代谢物抑制HCC进展仍不明确。槐耳颗粒（Huaier granule, HEG）作为我国原创Ⅰ类抗肿瘤药物，在临床中显示出显著抗HCC效果，但其作用机制是否依赖肠道菌群尚待深入解析。
为回答上述问题，研究团队采用原位HCC小鼠模型，发现HEG能有效抑制肿瘤生长，且该作用依赖于肠道菌群的存在。通过16S rRNA测序技术，他们明确HEG显著改变了模型小鼠的肠道菌群结构，其中Adlercreutzia菌属的富集最为突出。进一步结合代谢组学分析及文献挖掘，锁定该菌属产生的代谢物Equol为HEG抗HCC的关键效应分子。体外实验验证表明，Equol可直接诱导HCC细胞发生G0/G1期周期阻滞，其机制是通过抑制Cyclin E1-CDK2/Rb信号通路实现；同时，Equol还能通过抑制MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）信号通路改善肿瘤免疫微环境。此外，HEG通过修复肠道屏障功能、增强结肠免疫应答，进一步强化了其对“肠-肝轴”的整体调控作用。
关键技术方法
本研究主要采用原位HCC小鼠模型进行体内药效评价；通过16S rRNA测序分析肠道菌群组成；结合非靶向代谢组学筛选差异代谢物；利用体外细胞实验验证Equol对HCC细胞周期及信号通路的影响。
研究结果
- 1.
HEG依赖肠道菌群抑制HCC进展
在原位HCC模型中，HEG显著抑制肿瘤生长，且抗生素清除肠道菌群后其抗肿瘤作用消失，证明HEG疗效依赖于肠道菌群。
- 2.
HEG重塑肠道菌群并富集Adlercreutzia
16S rRNA测序显示，HEG处理组中Adlercreutzia菌属丰度显著升高，提示该菌属可能参与HEG的抗HCC机制。
- 3.
Equol介导HEG抗HCC作用
代谢组学与实验验证共同表明，Adlercreutzia产生的Equol是HEG发挥抗HCC效果的关键代谢物。补充Equol可模拟HEG的抑瘤效果，而阻断Equol合成则削弱HEG疗效。
- 4.
Equol通过双重通路抑制HCC
Equol一方面通过抑制MAPK通路改善免疫微环境，另一方面通过下调Cyclin E1-CDK2/Rb信号诱导细胞周期阻滞，从而多途径抑制HCC发展。
结论与意义
本研究首次揭示HEG通过调控肠道菌群-代谢物Equol-肠-肝轴抑制HCC的分子机制，明确了Equol作为关键效应分子的双重作用路径。该研究不仅为HEG的临床应用提供了坚实的科学依据，也为HCC治疗提供了新的微生物-代谢物干预靶点。相关成果发表于《npj Biofilms and Microbiomes》，对推动菌群调控策略在肿瘤治疗中的应用具有重要参考价值。
