综述：持久性有机污染物：神经毒性机制及类器官模型的研究进展

《Toxicology》：Persistent organic pollutants: Neurotoxic mechanisms and insights from organoid models

POPs对神经系统的影响机制及脑器官oid技术的应用前景研究。本文系统综述了防水剂、阻燃剂、农药、塑化剂等四类主要持久性有机污染物（POPs）的神经毒性作用，分析其通过氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等通路导致认知障碍、神经退行性疾病等危害，并探讨脑器官oid技术在模拟复杂神经微环境和提高毒性评估转化价值中的潜力，提出整合多学科研究构建环境健康风险评估框架的政策建议。

　　

季子瑜|陈立群|董明

天津大学医学院医学工程与转化医学研究院先进医疗材料与设备国家重点实验室，天津300072，中国

摘要

持久性有机污染物（POPs）由于其持久性、生物累积性和长距离传输能力，对全球环境健康构成了重大威胁。接触POPs与多种神经系统疾病有关，包括认知障碍、神经发育异常和神经退行性疾病。本文综述了各类POPs（如阻燃剂、农药、增塑剂和防腐剂）的神经毒性作用，并探讨了其背后的分子机制。同时强调了脑类器官作为更具生理相关性的实验平台的潜力。尽管类器官模型在转化研究方面具有优势，但它们完全复制人类神经系统的复杂性仍存在局限，需要进一步的技术改进和跨学科合作。将类器官技术整合到环境毒理学研究中，有望提高神经毒性评估的准确性和效率，从而为制定基于证据的环境政策提供支持。

引言

持久性有机污染物（POPs）是一类对环境和人类健康构成严重威胁的有机化合物。它们具有环境持久性，在生物体内易积累，并可通过空气、水和食物链进行长距离传输，即使在远离排放源的地区也会产生不良影响（Lohmann等人，2007年）。近年来，随着经济的快速增长、高能源消耗、工业化和城市化的加速，全球环境、人类健康和生态系统面临巨大挑战（Nguyen等人，2020年）。在这种背景下，POPs因其深远的环境影响而受到公众和科学界的广泛关注，尤其是防水剂和表面处理剂、阻燃剂、农药残留物、防腐剂和增塑剂等主要类别（El-Shahawi等人，2010年）。表1列出了本文讨论的化学物质及其当前的监管状况（Programme，2024年）。

我们选择这些POPs类别进行研究，基于以下核心考虑：首先，它们具有极高的环境相关性和广泛的人类暴露风险，因为它们普遍存在于土壤（Jiang等人，2024年）、大气（Avila等人，2022年）和水生系统中（Unyimadu等人，2017年），其持久性导致通过含POPs产品的人体暴露途径多样化；其次，已有大量关于其神经毒性的研究基础。POPs进入生物体后会在组织中积累并引发毒性作用，甚至可能传递给后代（El-Shahawi等人，2010年）。多种POPs已在多种组织中被检测到，包括血液（Orta-García等人，2013年）、肝脏（C R-B等人，2021年）、肾脏（Nomiyama等人，2024年）、心脏（Rouhou等人，2016年）、肌肉（Wu等人，2022年）和大脑（Mamsen等人，2019年），越来越多的证据表明POPs暴露与癌症（Klaunig等人，2020年；Steenland和Winquist，2020年）、内分泌紊乱（Zhang等人，2016年；Tang等人，2023年）以及神经功能障碍（Cao和Ng，2021年）有关。例如，常用于防水剂的全氟烷基物质（PFAS）可以通过破坏紧密连接或结合转运蛋白进入大脑（Wang等人，2018年；Yu等人，2019年；Sanchez-Covarrubias等人，2014年）。多项流行病学研究将长期接触POPs与阿尔茨海默病（AD）（Mastrantonio等人，2017年）、帕金森病（Frigerio等人，2006年；Brouwer等人，2017年）和注意力缺陷多动障碍（ADHD）（Mouatsou等人，2024年）等神经系统疾病联系起来，这些疾病的发生与氧化应激（Chen等人，2023年）、炎症反应（Myhre等人，2021年）和细胞凋亡（Lee等人，2016年）等途径有关。第三，这些物质具有重要的监管和实际意义，大多数受《斯德哥尔摩公约》等国际公约的约束，或被列为高优先级环境污染物，因此对其神经毒性的研究对于制定基于证据的政策至关重要（Programme，2024年）。

研究POPs的神经毒性依赖于多种传统的实验模型，这些模型在当前的毒理学研究中得到广泛应用，每种模型都有其特定的用途和应用场景。人类原代肝细胞（hPHs）是体外肝毒性研究的金标准，但其在体外的稳定性较差，限制了其长期应用（Lynch等人，2019年）。小鼠胚胎干细胞测试（ESTs）常用于毒性/致畸性评估（de Jong等人，2012年；Chen等人，2015年）。兔眼刺激试验可以提供表面组织反应的初步毒性数据（Barroso等人，2016年），但解释结果时需考虑人眼和兔眼之间的生理和解剖差异（Bruner，2023年）。细胞模型允许进行精确的暴露控制下的靶向机制研究，但它们仅关注单一细胞类型，缺乏体内生理信号，如细胞间相互作用（Yaming等人，2024年）。动物模型提供了完整的有机体背景，适用于系统性和长期毒性评估，同时考虑了物种间的生理差异和伦理规范（Tsilidis等人，2013年）。

在促进对细胞外基质调节、哺乳动物发育过程和组织平衡理解的基础上，结合干细胞培养技术的日益成熟，类器官技术作为一种新的体外组织培养技术应运而生。该方法将干细胞的自我组织能力整合到三维（3D）体外模型中，从而增强了结构的复杂性（2018年）。与现有的二维（2D）和三维（3D）细胞培养技术相比，类器官是由多种具有不同功能的细胞类型组成的有机集合体，更接近体内的细胞微环境、生长状态和功能特性。因此，类器官在药物筛选和评估、个体遗传学和发育、疾病发生和进展、生物医学材料以及组织工程等多个领域展现出显著的应用潜力。

鉴于POPs的潜在神经毒性，现有研究主要依赖于传统的细胞和动物模型，这些模型在人类转化研究方面的价值有限，因此类器官对于深入理解POPs引起的神经毒性机制至关重要。

许多基础性综述为理解POPs引起的神经毒性奠定了基础，例如，先前的研究重点关注特定类别的神经毒性机制及其对突触连接和钙信号传导的干扰（Latchney和Majewska，2021年；Stamou等人，2012年），并探讨了与个别神经系统疾病的关联（Stamou等人，2012年）——然而，尽管这些研究推进了领域内的知识，但仍缺乏三个关键要素：（1）对四大主要POPs亚组之间的神经毒性途径进行跨类别比较；（2）将最新的脑类器官进展整合到毒理学评估中；（3）将实验发现与监管框架联系起来。本文综合了跨类别的POPs神经毒性机制数据，分析了类器官在毒理学中的应用潜力，探讨了未来发展方向，并提出了一个多学科风险评估框架——基于先前关于POPs对树突形态、突触传递和基因-环境相互作用影响的研究（Latchney和Majewska，2021年；Stamou等人，2012年），以提供对POPs引起的神经毒性的统一理解，明确类器官的互补作用，为基于证据的环境政策提供信息，解决对POPs神经毒性机制和实验模型进展的系统总结的迫切需求，并支持从实验室研究向人群健康风险评估的转变。

部分摘录

文献搜索策略

在PubMed数据库中进行了全面搜索，搜索时间截至2025年6月，使用关键词组合“Persistent Organic Pollutants”或“POPs”或特定污染物名称（如“PFAS”、“PBDEs”、“DDT”、“SCCPs”）与“neurotoxicity”、“neurodevelopmental toxicity”、“neurodegenerative diseases”、“brain organoids”、“neurotransmitters”、“calcium signaling”和“oxidative stress”。首先通过标题和摘要的初步筛选排除不相关的研究，然后进行全文搜索

防水剂和表面处理剂

防水剂和表面处理剂是POPs的一个重要子集。其中，PFAS具有很强的疏水性和化学抗性，被广泛用作防水和防油剂（Buck等人，2011年）。本节讨论的关键污染物包括PFOA、PFOS、PFBS、PFNA、HFPO-DA/GenX和HFPO-TA，人类主要通过饮食摄入、日常使用消费品、职业接触和室内灰尘吸入而暴露于这些物质

传统实验模型

细胞是最基本的实验模型。传统的二维（2D）细胞培养在毒理学研究中得到广泛应用，对毒理学做出了重要贡献，仍是主流的体外模型系统（Duval等人，2017年）。例如，Moreno使用结缔组织脂肪细胞系L929和黑色素瘤细胞系B16-F10进行了纳米毒理学研究。结果显示，AgNP以浓度依赖的方式对这两种细胞系均具有细胞毒性

讨论

由于亲脂性、持久性和生物累积性，POPs对全球环境健康和人类神经功能构成持续威胁。前几章系统阐述了四大主要POPs类别的神经毒性特征，比较了不同毒理学模型的优缺点，并探讨了类器官技术在该领域的应用前景。为了直观地总结本文的核心逻辑并澄清

结论

本研究重点关注含有POPs的常见工业和农业化学品，通过文献综述阐明了它们的神经毒性作用及其作用机制。同时，验证了不同研究模型在该领域的适用性和局限性。

作为新兴的研究工具，类器官模型凭借其在结构和功能模拟方面的独特优势以及相关性

缩写列表

L-DOPA

POPs	持久性有机污染物
PFAS	全氟烷基物质
ADHD	注意力缺陷多动障碍
hPHs	人类原代肝细胞
ESTs	小鼠胚胎干细胞测试
3D	三维
2D	二维
PFOS	全氟辛烷磺酸
PFOA	全氟辛酸
hiPSCs	人类诱导多能干细胞
PFBS	全氟丁烷磺酸
BET	甜菜碱
SE	丝氨酸
TYR	酪氨酸
DA	多巴胺
NE	去甲肾上腺素
NM	去甲麻黄碱
3-MT	3-甲氧基酪胺
OA	octopamine
ACHO	乙酰胆碱

CRediT作者贡献声明

董明：项目管理和资金获取。季子瑜：撰写——初稿、可视化、方法学、数据整理、概念构思。陈立群：撰写——审稿与编辑、项目管理、资金获取、概念构思。

资助

本研究得到了国家重点研发计划（项目编号：2022YFF1202900）和国家自然科学基金（项目编号：82471196）的支持

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

感谢BioRenider（www.biorender.com）在制作研究图表方面提供的支持。