《Vaccine: X》：Post-emergency use authorization active safety surveillance study of the Pfizer BioNTech coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccine in the veteran's affairs health system: Findings from a three-year, comprehensive safety assessment program
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本文推荐：为解决mRNA COVID-19疫苗在真实世界中罕见不良事件的安全性问题，研究人员利用退伍军人健康管理局电子病历数据，对辉瑞-BioNTech COVID-19疫苗（包括基础系列、单价和双价加强针）开展了为期三年的主动安全监测研究。通过采用主动对照设计和自我对照风险区间设计，对48项预设安全性事件进行信号检测与评估。结果表明，在最终信号评估后，未发现任何安全性事件风险显著增加（包括心肌炎/心包炎）。该研究为mRNA疫苗在老年及多病共存人群中的长期安全性提供了高级别循证证据。
当世界卫生组织于2020年3月宣布COVID-19全球大流行时，各国开始加速疫苗研发。2020年12月11日，美国食品药品监督管理局授予辉瑞-BioNTech COVID-19疫苗紧急使用授权。虽然三期临床试验证实其有效率达95%，但观察期仅约两个月，难以检测罕见或迟发性不良事件。传统的被动监测系统存在报告偏倚，无法计算发生率或确定因果关系。因此，在真实世界人群中开展主动、持续的上市后安全监测至关重要，特别是对老年、多病共存等特殊人群。
这项发表在《Vaccine: X》上的研究，利用美国退伍军人健康管理局电子病历数据，对165万余名接种辉瑞-BioNTech COVID-19疫苗的退伍军人进行了为期三年（2020年12月11日至2023年6月30日）的主动安全监测。研究采用阶梯式方法：首先进行信号检测，然后对初步信号进行深入评估，必要时进行医疗记录验证。研究人员设定了48项预设的安全性事件，涵盖神经、免疫、心脏、血液等系统。
研究采用了两大关键设计：一是主动对照设计，将COVID-19疫苗接种后风险区间内事件发生率与2014/2015至2018/2019流感季接种季节性流感疫苗的410万余人进行对比；二是自我对照设计，比较同一接种者在接种后风险区间与对照区间内的事件发生情况。这种双重设计能有效控制个体间和个体内混杂因素。此外，针对特别关注的心肌炎/心包炎，还进行了优先分析，并通过病历审查确认病例定义和长期结局。
3.1. 研究人群
最终纳入1,652,514名符合条件的辉瑞-BioNTech COVID-19疫苗接种者，以及4,104,220名季节性流感疫苗接种者作为对照。两组基线人口学和临床特征基本平衡。
3.2. 疫苗使用模式
在约740万有医疗记录的个体中，辉瑞-BioNTech COVID-19疫苗的接种率（至少一剂）为31.3%。基础两剂完成率高达96.2%，第三剂（首剂加强针）和第四剂（第二剂加强针）完成率分别为52.5%和16.7%，有22.1%的个体接种了双价加强针。
3.3. 安全性信号分析
3.3.1. 信号检测
在信号检测阶段，采用主动对照设计发现，非出血性卒中、其他急性脱髓鞘疾病、急性心肌梗死、心律失常、冠状动脉疾病、心肌炎、应激性心肌病、冻疮样病变、肺栓塞、心力衰竭与心源性休克、急性肾损伤和深静脉血栓等事件需要进一步评估。自我对照风险区间分析仅发现重症COVID-19疾病信号。
3.3.2. 信号评估
信号进入评估阶段。多变量泊松回归分析后，仅冻疮样病变的风险比大于3且p值小于0.01。但随后的自我对照病例系列分析显示，所有安全性事件的相对发病率均未超过预设阈值（RI>3且p<0.01），因此所有信号均未持续存在，无需进入下一阶段验证。
3.4. 心肌炎/心包炎优先分析
在12-39岁男性中（共130,904人），在接种后21天风险区间内共识别52例编码的心肌炎/心包炎事件，经病历审查确认36例（94.4%为心包炎，16.7%为心肌炎）。与接种后对照区间相比，风险区间内心肌炎/心包炎的发生率无显著差异。绝大多数确诊患者（所有心肌炎患者和94.1%的心包炎患者）在平均6个月随访期内康复，未见长期后遗症。
3.5. 双重保障（VHA/Medicare）亚组分析
在同时拥有VHA和Medicare保障的亚组（432,800人）中，安全性信号分析结果与主分析基本一致。虽然冻疮样病变信号在初步评估中持续，但在排除同时患有COVID-19的个体后，该信号消失，提示可能由COVID-19感染本身 confounding（混淆）。
这项大规模、长期、主动安全监测研究最终得出结论：在退伍军人健康管理局人群中，接种辉瑞-BioNTech COVID-19疫苗（包括基础系列、单价和双价加强针）后，对预设的48项安全性事件均未发现风险显著增加。单价和双价疫苗表现出相似的安全性特征。即使在年龄更大、合并症更多的VHA/Medicare双重保障亚组中，结果也保持一致。
研究的意义在于，它利用覆盖全国、高质量的电子健康记录数据，为mRNA COVID-19疫苗在老年、多病共存这一脆弱人群中的长期安全性提供了强有力的真实世界证据。其采用的阶梯式信号检测与评估框架，以及针对特定关注事件（如心肌炎）的深入分析，为未来疫苗上市后安全监测树立了典范，增强了公众和监管机构对疫苗安全性的信心。
