《Vaccine: X》：Cost-effectiveness analysis of 20-valent pneumococcal conjugate vaccine in the Portuguese paediatric national immunisation programme
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本研究针对葡萄牙儿科国家免疫规划(NIP)中肺炎球菌疾病负担和血清型替换问题，评估了20价肺炎球菌结合疫苗(PCV20)相较于13价(PCV13)和15价(PCV15)疫苗的成本效果。研究人员采用马尔可夫模型，从葡萄牙国家卫生服务(NHS)视角进行10年模拟。结果显示，PCV20(2+1和3+1程序)相比PCV13和PCV15均更具成本效果优势（即"主导策略"），预计可预防更多侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)、住院肺炎、中耳炎(OM)病例及相关死亡，获得更多质量调整生命年(QALY)，并实现数亿欧元的成本节约，为葡萄牙DGS的疫苗政策更新提供了关键经济学证据。
肺炎球菌疾病是导致全球儿童发病和死亡的重要原因之一，而疫苗接种是预防此类疾病最有效的手段。在葡萄牙，肺炎球菌结合疫苗(PCV)已被纳入儿科国家免疫规划(NIP)。最初使用的7价PCV(PCV7)和随后引入的13价PCV(PCV13)显著降低了疫苗血清型引起的疾病负担。然而，随着疫苗的广泛使用，非疫苗血清型（尤其是8型和33F型）引起的疾病逐渐增多，成为新的公共卫生挑战。这些新兴血清型恰好是新一代高价疫苗——15价PCV(PCV15)和20价PCV(PCV20)的覆盖目标。面对血清型替换的威胁和更广谱疫苗的可及性，葡萄牙卫生总局(DGS)决定自2025年1月起，将国家免疫规划中的标准护理从PCV13更新为PCV20，采用2+1程序（即2月龄、4月龄各接种1剂基础免疫，12月龄接种1剂加强免疫）。在此背景下，评估PCV20相较于PCV13和PCV15在葡萄牙特定流行病学背景和医疗体系下的成本效果，对于验证政策决策的科学性和经济性至关重要。本研究旨在填补这一证据空白。
为回答上述问题，研究人员开展了一项成本效果分析，成果发表在《Vaccine: X》期刊上。研究采用了一个经过验证的、基于多队列的马尔可夫(Markov)模型，该模型此前已应用于多个国家的PCV评估。研究主要采用了以下几种关键技术方法：首先，模型构建采用了多队列马尔可夫模型，模拟葡萄牙全国人口，以10年为时间跨度，采用年度周期循环，比较PCV20（2+1和3+1程序）与PCV13（2+1）和PCV15（2+1）的长期健康和经济影响。其次，模型纳入了侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)（包括脑膜炎和菌血症）、住院肺炎和急性中耳炎(OM)等临床结局，并考虑了疾病的共同感染特性和再次感染风险。第三，关键模型输入参数（如疾病发病率、血清型分布、疫苗有效性、直接医疗成本、健康效用值）优先采用葡萄牙本地数据（如葡萄牙链球菌感染研究组提供的数据、PORDATA人口数据、INFARMED指南推荐的4%贴现率），缺失数据则参考西班牙等相似国家的数据或已发表的文献。疫苗的直接保护效果基于PCV13的有效性研究和PCV7的试验数据外推，间接保护效果（群体免疫）则基于PCV13的影响研究进行估算。最后，研究通过确定性敏感性分析(DSA)和概率敏感性分析(PSA)检验结果的稳健性，并设置了多种情景分析（如不同接种程序、血清型替换、排除非侵入性疾病的间接效应等）以探讨不同假设对结果的影响。
3.1. 基础案例分析
基础案例分析结果显示，从葡萄牙国家卫生服务(NHS)视角出发，PCV20 2+1是与PCV13 2+1和PCV15 2+1相比的主导策略，即能带来更好的健康结果（更多的QALY获得）和更低的总体成本。具体而言，与PCV13 2+1相比，PCV20 2+1在10年内预计可额外避免1884例IPD（其中脑膜炎325例，菌血症1559例）、54,768例住院肺炎、222,497例急性中耳炎(OM)和8737例疾病相关死亡，从而获得109,092个QALY和71,629个生命年(LY)的增益。尽管PCV20的疫苗接种成本更高（增加约1136万欧元），但其避免疾病发生所节省的直接医疗成本更为显著（约2.49亿欧元），最终实现总成本节约约2.37亿欧元。与PCV15 2+1相比，PCV20 2+1同样显示出优势，预计可额外避免1653例IPD、42,182例住院肺炎、202,735例OM和6594例死亡，获得83,799个QALY和54,734个LY的增益，总成本节约约2.00亿欧元。
3.2. 敏感性分析
敏感性分析结果证实了基础案例结果的稳健性。确定性敏感性分析(DSA)显示，对增量成本和增量QALY影响最大的参数包括血清型分布、PCV20对OM和住院肺炎的最大间接效应等。概率敏感性分析(PSA)表明，在绝大多数模拟中（PCV20 vs PCV13为100%，PCV20 vs PCV15为99.7%），PCV20都是主导策略（成本更低、效果更好）。
3.3. 情景分析
各种情景分析的结果与基础案例保持一致。即使PCV20采用欧洲药品管理局(EMA)批准的3+1程序（增加一剂次成本）与采用2+1程序的PCV13和PCV15比较，PCV20 3+1仍然是主导策略，分别实现约1.91亿欧元和1.53亿欧元的成本节约。不考虑成本和效果的贴现率、或假设PCV15和PCV20独有血清型随时间发生替换（年减少5%或10%）的情景下，PCV20的优势虽然幅度有所变化，但其主导地位不变。即使在非常保守的排除对非侵入性疾病间接效应的情景下，PCV20依然能带来QALY增益和成本节约。
本研究结论表明，在葡萄牙儿科国家免疫规划中引入PCV20（无论是2+1还是3+1程序）相较于继续使用PCV13或转而采用PCV15，均是一种“主导”的预防策略。这意味着采用PCV20不仅能更有效地减少肺炎球菌疾病（包括IPD、肺炎、中耳炎）的发生和相关的死亡，提升人群的生命质量和寿命，还能为葡萄牙国家卫生服务(NHS)节省数亿欧元的医疗开支。这一发现具有重要的政策意义。首先，它为葡萄牙DGS决定采用PCV20 2+1程序更新国家免疫规划提供了强有力的卫生经济学证据支持，证实了这一决策在改善人口健康和优化医疗资源配置方面的双重价值。其次，研究结果与在其他国家进行的类似分析结论一致，增强了PCV20具有显著成本效果优势这一结论的普适性和可靠性。此外，研究强调了PCV20相较于PCV15的额外五个独有血清型（8, 10A, 11A, 12F, 15B）在葡萄牙当前疾病负担中贡献了更大比例的IPD病例，因此PCV20能提供更广泛的直接保护，更好地应对血清型替换的挑战。尽管研究存在一些局限性，例如部分数据需引用西班牙资料、未纳入非住院肺炎、疫苗效果基于已有PCV数据外推等，但通过广泛的敏感性分析和情景分析，证明了结论在不同假设下均保持稳健。总之，这项研究证实，在葡萄牙儿科免疫规划中引入PCV20是一项既能显著改善公共卫生结局，又能节约医疗成本的优选策略，对减轻葡萄牙肺炎球菌疾病负担具有深远意义。
