《Immunity》：Tumor-associated macrophages enhance peripheral nerve tumor infiltration and spinal cord repair
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本研究针对脊髓损伤后神经再生困难这一临床难题，发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）具有独特的促神经生长特性。研究人员通过单细胞测序和功能实验证实，TAM通过分泌骨桥蛋白（SPP1）激活神经元中的Rictor/mTORC2信号通路，显著促进轴突再生和功能恢复。该研究不仅揭示了TAM在神经修复中的新作用，还为脊髓损伤治疗提供了新的细胞治疗策略。
中枢神经系统损伤后的修复一直是神经科学领域的重大挑战。脊髓损伤会导致轴突断裂和神经元死亡，由于成年哺乳动物中枢神经系统的再生能力有限，往往造成永久性的功能障碍。传统的治疗策略效果不佳，促使科学家寻找新的修复机制和治疗靶点。
近年来，肿瘤微环境中的细胞相互作用研究为神经再生提供了新视角。有趣的是，某些癌症类型表现出显著的神经浸润现象，肿瘤组织内存在丰富的神经支配。这种肿瘤-神经的共生关系提示，肿瘤微环境中的某些成分可能具有促进神经生长的特性。其中，肿瘤相关巨噬细胞作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞群体，是否在肿瘤神经支配中发挥作用，以及这种能力能否应用于神经再生治疗，成为了值得深入探索的科学问题。
为了解决这些问题，研究团队在《Immunity》上发表了最新研究成果。他们通过整合分析人类和小鼠的多组学数据，发现TAM表达独特的神经生长基因特征。进一步的功能实验表明，TAM通过分泌骨桥蛋白（SPP1）激活Rictor/mTORC2信号通路，从而促进神经突生长和轴突再生。在严重的脊髓损伤模型中，过继转移TAM能显著改善运动功能恢复，减少损伤部位的囊腔形成，促进血管生成和微环境重塑。
研究人员运用了多种关键技术方法：单细胞RNA测序分析人类和小鼠多个癌种的TAM转录组特征；建立严重的压迫-挫伤性脊髓损伤小鼠模型；体外共培养系统评估TAM对不同神经元类型的神经突生长影响；AAV9介导的Rictor基因敲低验证信号通路机制；X射线相衬显微CT进行三维结构分析；人诱导多能干细胞分化的运动神经元模型验证临床相关性。
TAM表达神经生长基因特征
研究人员首先通过分析人类胶质母细胞瘤、星形细胞瘤和健康组织的单细胞RNA测序数据，发现TAM群体显著富集神经生长相关基因。这一特征在人类乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌以及小鼠肉瘤等多个癌种的TAM中均保守存在，而与传统的M2型巨噬细胞有明显区别。基因本体分析显示这些基因主要参与神经突生长、神经元投射和突触组织等生物学过程。
TAM直接促进神经突生长和轴突再生
为了验证TAM的神经生长功能，研究团队建立了多种体外共培养系统。结果显示，与M2型巨噬细胞相比，TAM能显著促进人iPSC来源的运动神经元、小鼠神经干细胞来源的神经元以及背根神经节神经元的神经突生长，β3-微管蛋白表达量增加约2倍。在斑马鱼脊髓轴突再生模型中，TAM移植能显著减小损伤区域，促进轴突再生。这些结果表明TAM具有直接的神经营养作用。
SPP1是TAM促神经生长的关键介质
通过生物信息学分析和功能验证，研究人员发现骨桥蛋白（SPP1）是TAM中高表达且必需的神经生长因子。shRNA敲低TAM中的SPP1表达，或其药理抑制剂Parecoxib处理，都能显著削弱TAM的促神经生长能力。值得注意的是，外源性SPP1补充虽然必要但不足以完全模拟TAM的效果，提示TAM的神经再生作用需要多种因子的协同作用。
Rictor/mTORC2通路介导TAM的神经保护作用
机制上，TAM通过SPP1激活神经元中的Rictor/mTORC2信号通路。在脊髓损伤模型中，AAV9介导的Rictor敲低能显著削弱TAM的治疗效果。进一步实验表明，TAM通过该通路调节Rho家族GTP酶活性，从而促进轴突生长和细胞骨架重组。
TAM移植促进脊髓损伤修复
在严重的脊髓损伤小鼠模型中，过继转移TAM能显著改善运动功能恢复（BBB评分提高至5.6±1.09），减少损伤部位囊腔体积，促进血管生成和微环境重塑。组织学分析显示，TAM治疗组有更多的NF200+轴突穿过损伤区域，神经元存活率提高，髓鞘形成改善。重要的是，长期安全性评估显示TAM移植无致瘤性或其他明显毒性。
该研究系统阐明了TAM通过SPP1-Rictor/mTORC2轴促进神经再生的新机制，为脊髓损伤治疗提供了新的思路。研究首次发现TAM具有独特的神经生长特性，这种特性在多种癌症类型中保守存在，且不同于传统的M2型巨噬细胞。更重要的是，该研究成功将肿瘤微环境中的有益特性转化为神经再生治疗策略，展示了跨疾病领域知识转化的潜力。
从临床转化角度，基于TAM的细胞治疗策略具有重要应用前景。研究表明，即使是严重的完全性脊髓损伤，多次TAM移植也能带来显著的功能改善，且长期安全性良好。此外，SPP1作为关键介质，可能成为药物开发的靶点。然而，研究也指出TAM的神经再生作用需要多种因子的协同，单一因子治疗可能效果有限，这为未来的联合治疗策略提供了依据。
这项研究不仅深化了我们对TAM功能多样性的理解，也为神经再生医学提供了新的治疗范式。通过利用肿瘤微环境中学到的生物学知识来解决神经修复难题，体现了转化医学的创新思维，为未来开发更有效的神经修复策略奠定了重要基础。
