《Cell Genomics》：Hist2Cell: Deciphering fine-grained cellular architectures from histology images
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本研究针对空间转录组技术成本高、现有病理图像分析方法仅能识别粗粒度细胞类型的瓶颈，开发了Hist2Cell框架。该框架通过图-Transformer架构直接从H&E染色图像预测多达80种精细转录组细胞类型的空间分布，在人类肺和乳腺癌数据中验证显示预测相关性超过0.80，并能推广至TCGA大队列实现精准癌症预后，为大规模空间生物学研究提供了低成本高效工具。
组织微观结构中的细胞空间排列模式决定了细胞间通讯、器官功能和疾病进程，但传统病理学图像分析仅能识别2-4种粗粒度细胞类型，难以揭示生物学机制。虽然空间转录组(ST)技术可绘制精细细胞图谱，但其高昂成本限制了大规模应用。为此，Zhao等人开发了Hist2Cell——一种直接从常规H&E染色图像解码精细转录组细胞架构的深度学习框架。
研究团队创新性地将全切片图像构建为空间图，结合图注意力机制与Transformer架构，同时捕捉局部形态特征和长程空间关联。通过随机子图采样策略，模型在保持数据多样性的同时实现了高效训练。关键技术创新包括：采用Cell2location算法生成的空间细胞丰度作为监督信号；设计多尺度特征融合模块整合图像特征、局部邻域信息和全局相关性；支持通过滑动窗口预测实现超分辨率细胞图谱生成。
在技术验证方面，研究首先在人类肺部组织数据集中进行留一交叉验证。结果显示，Hist2Cell对40种细胞类型的预测准确性显著优于现有方法，关键细胞类型如CD8+效应记忆T细胞(CD8 EM)和纤毛细胞的相关性分别达到0.68和0.79。更重要的是，模型成功识别了IgA浆细胞与腺下膜(SMG)的空间共定位模式——这一发现与原研究中的关键生物学结论高度一致。
跨数据集验证进一步证明了模型的强泛化能力。在未见过的乳腺癌数据上，Hist2Cell无需重新训练即可准确预测15种细胞类型的空间分布，成纤维细胞和管腔上皮细胞的预测相关性分别达到0.71和0.87。通过双变量Moran's R空间相关性分析，模型还重现了效应记忆CD8+T细胞与髓系树突状细胞的免疫协同作用模式。
临床转化价值在TCGA大队列分析中得到充分体现。研究首次实现了基于病理图像的共识细胞通讯分析，发现T细胞与髓系细胞的空间共定位在超过470个样本中持续存在。在生存预测任务中，Hist2Cell在肺鳞癌(LUSC)、三阴性乳腺癌(BRCA-TNBC)和HER2+乳腺癌中的C-index均优于当前最先进的病理模型，甚至与昂贵的bulk RNA-seq数据表现相当。通过整合梯度归因分析，研究还揭示了管腔激素响应细胞(LummHR)和CD8+活化细胞等特定群体与患者预后的显著关联。
研究方法上，作者主要采用了：基于Cell2location的空间细胞丰度估计技术；图-Transformer混合神经网络架构；多中心组织样本队列（包括人类肺、乳腺癌和皮肤疾病数据集）；空间自相关统计方法（Moran's I）；以及跨器官知识迁移学习策略。
研究结果部分通过系统实验验证了框架的多项能力："Hist2Cell映射细胞架构并检测关键共定位类型"表明模型能准确识别肺泡1型(AT1)和2型(AT2)细胞在肺实质的特异性分布；"跨数据集泛化性能"验证了模型对技术批次效应的鲁棒性；"大队列共识分析"展示了模型在大规模生物标志物发现中的潜力；"精准癌症预后"部分则证明了分子特征预测与临床结局的强关联性。
讨论部分指出，Hist2Cell首次实现了从常规病理图像到转录组尺度细胞图谱的端到端预测，突破了传统方法的粒度限制。与SiGra等空间转录组增强工具不同，该框架是真正的预测型模型，可直接应用于海量历史病理档案。虽然当前版本依赖单细胞参考图谱的完整性，但通过集成分布外检测技术，未来可扩展至新细胞类型的发现。
这项发表于《Cell Genomics》的研究标志着计算病理学向多组学整合迈出了关键一步。不仅为肿瘤免疫微环境研究提供了可扩展的工具，更开创了利用常规临床标本进行空间生物学探索的新范式。随着空间组学成本的持续降低和模型架构的不断优化，这种"形态学-转录组学"跨模态学习方法有望成为精准医疗的标准分析流程。
