《Renal Failure》：Long-term renal outcomes of patients with biopsy-proven malignant hypertension-associated renal thrombotic microangiopathy who are dialysis-independent at baseline
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本研究通过对170例基线非透析的活检证实的恶性高血压（MHT）相关肾血栓性微血管病（TMA）患者进行长期随访，揭示了影响其预后的关键因素。研究发现，高总胆固醇和肾小球硬化比例是终末期肾病（ESRD）的独立危险因素，而使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂（包括ACEI/ARB/ARNI）则可显著降低ESRD风险（HR=0.45）。该研究强调了血脂管理和RAAS阻断在改善这类高危患者肾脏预后中的重要性，为临床风险分层和治疗决策提供了有力证据。
恶性高血压（MHT）是一种危急状态，其特征是血压极度升高（通常定义为收缩压≥180 mmHg和/或舒张压≥120 mmHg）并伴随急性微血管损伤，累及视网膜、大脑和肾脏等多个靶器官。其中，恶性高血压相关的肾血栓性微血管病（TMA）是其严重的肾脏并发症，以急性肾损伤、肾功能快速恶化和特征性的肾脏血管病变为特点。这些病变包括小动脉纤维内膜组织增厚、内皮细胞增生和肿胀，导致管腔狭窄，病理改变与其他形式的TMA相似。
研究设计与人群
本研究是一项单中心观察性队列研究，在中山大学附属第一医院进行，时间跨度为2008年1月至2023年6月。研究共纳入了310例诊断为MHT相关肾TMA的患者。经过严格的筛选，最终有170例基线时未依赖透析的患者被纳入最终分析。纳入标准包括年龄≥18岁、经临床和肾活检证实为MHT相关肾TMA，且无重要基线数据缺失。排除标准包括由狼疮性肾炎、志贺毒素诱导的溶血性尿毒症综合征（HUS）、子痫前期、感染、药物毒性或肾移植等原因引起的TMA，以及患有恶性肿瘤、基线即依赖透析或随访时间不足1个月的患者。所有患者均签署了知情同意书，研究方案获得了医院伦理委员会的批准。
患者基线特征与病理表现
纳入患者的平均年龄为35.0岁，其中男性占比较高（85.9%）。有高血压家族史的患者占49.4%。此外，有63例患者合并其他肾脏疾病，其中以IgA肾病最为常见。所有患者均接受了经皮肾活检。光镜和电镜检查显示了典型的TMA病理改变：包括弥漫性肾小球毛细血管袢皱缩、肾小动脉内膜显著增厚、小动脉壁纤维蛋白样坏死、血管壁增厚呈“洋葱皮”样改变伴管腔闭塞。电镜下可见内皮细胞肿胀、内皮下间隙增宽伴絮状沉积物和新基底膜形成，导致毛细血管腔狭窄。定量分析显示，肾小球全球硬化的中位比例为28.4%，超过一半的患者存在小动脉玻璃样变（54.1%）和洋葱皮样改变（62.9%），半数患者（50.6%）存在超过50%的肾小管萎缩/间质纤维化（IF/TA）。
在临床表现方面，104例患者（65%）存在III级高血压性视网膜病变，47例（29.4%）为IV级。高达72.4%的患者存在心脏受累，其定义为明显的左心室肥厚（LVH）、心电图复极异常或肌钙蛋白升高。患者的基线肾功能损害严重，中位估算肾小球滤过率（eGFR）为14.7 mL/min/1.73 m2，24小时尿蛋白定量为1.4 g。
长期肾脏预后与影响因素分析
经过中位时间为23.5个月的随访，共有52例患者（30.6%）进展至终末期肾病（ESRD），需要接受肾脏替代治疗（血液透析、腹膜透析或肾移植）。患者的累积肾脏生存率在随访第1、3、5、7和9年分别为91.8%、73.1%、53.3%、41.4%和31.0%。
通过比较进展至ESRD的患者与未进展患者的基线特征，研究发现，进展组患者具有更严重的蛋白尿（2.2 vs. 1.2 g/24h）、更高的基线总胆固醇水平（5.3 vs. 4.6 mmol/L）、更高的肾小球全球硬化比例（46.9% vs. 25.9%），以及更低的基线eGFR（10.4 vs. 17.8 mL/min/1.73 m2）和血小板计数。一个尤为关键的发现是，进展组患者接受肾素-血管紧张素系统（RAAS）抑制剂（包括血管紧张素转换酶抑制剂ACEI、血管紧张素II受体阻滞剂ARB或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂ARNI）治疗的比例显著低于未进展组（48.1% vs. 84.7%）。所有患者均未接受依库珠单抗或血浆置换治疗。
进一步的Cox回归分析确认了影响预后的独立因素。单因素分析显示，总胆固醇、24小时尿蛋白、基线eGFR、肾小球全球硬化比例、肾小管间质纤维化程度以及RAAS抑制剂的使用与长期肾脏预后显著相关。在多因素分析中，为避免eGFR和尿蛋白之间的共线性，未将尿蛋白纳入模型。最终结果显示，基线总胆固醇水平升高（风险比HR=1.48， per 1 mmol/L增加）和肾小球全球硬化比例增高（HR=1.24， per 5%增加）是患者进展至ESRD的独立危险因素。相反，使用RAAS抑制剂则是明确的保护性因素，能够显著降低ESRD风险（HR=0.45）。Kaplan-Meier生存曲线直观地显示，接受RAAS抑制剂治疗的患者其累积肾脏生存率显著优于未接受该治疗的患者。
讨论与意义
本研究聚焦于经肾活检证实的MHT相关肾TMA这一特定人群，提供了迄今为止样本量最大、随访时间最长的预后分析。研究结果证实，尽管抗高血压治疗不断进步，但仍有相当比例的患者会走向ESRD。本研究首次明确报道了基线高胆固醇血症是此类患者预后不良的独立危险因素。其潜在机制可能涉及高胆固醇加剧血管内皮功能障碍和氧化应激，从而在MHT背景下恶化肾脏微血管损伤。同时，肾活检所显示的肾小球硬化程度是评估不可逆性肾损伤和预测远期预后的重要病理学指标。
更重要的是，本研究强有力地支持了RAAS抑制剂在保护MHT相关肾TMA患者肾功能中的基石地位。RAAS的过度激活在MHT的发病中居于核心地位，血管紧张素II不仅升压，还具有促炎和促纤维化作用。RAAS抑制剂通过阻断这一通路，能够有效控制血压、减少蛋白尿，并直接发挥肾脏保护作用。虽然本研究中也包括了少数使用新型药物ARNI的患者，但由于例数有限，其相较于传统ACEI/ARB的优势有待进一步研究。
研究的局限性包括其单中心回顾性设计、研究对象主要为亚洲人群，以及部分实验室数据（如乳酸脱氢酶LDH、结合珠蛋白、ADAMTS-13活性等）和遗传学检测的缺失，这使得不能完全排除非典型HUS（aHUS）等疾病的可能。尽管如此，本研究的结果对于临床实践具有明确的指导意义：对于MHT相关肾TMA患者，应尽早并积极地使用RAAS抑制剂进行干预，同时密切监测和控制血脂水平，并对肾活检提示严重肾小球硬化的患者给予更密切的随访和更强化的管理。
结论
综上所述，对于基线非透析的活检证实恶性高血压相关肾血栓性微血管病患者，其长期肾脏预后仍不容乐观。基线高总胆固醇水平和较高的肾小球硬化比例是预示不良预后的重要指标，而早期应用RAAS抑制剂则能显著改善肾脏结局。这些发现强调了在此高危人群中进行综合风险管理，特别是血压控制和血脂管理的重要性，并为个体化治疗策略的制定提供了关键依据。
