《Infection and Immunity》：Non-receptor tyrosine kinase c-Abl downstream of C-type lectin receptors regulates innate antifungal immunity through c-Cbl/MAPK pathway
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本研究揭示了非受体酪氨酸激酶c-Abl通过c-Cbl依赖的MAPK（p38/ERK1/2）通路在树突状细胞中调控抗真菌天然免疫的关键作用。采用c-Abl抑制剂（flumatinib mesylate）可显著加重小鼠系统性白念珠菌（Candida albicans）感染，证实该信号轴在宿主防御中的临床意义，为肿瘤患者真菌风险评估提供机制依据。
CLR介导白念珠菌诱导的c-Abl激活
研究发现白念珠菌酵母相、菌丝相及其细胞壁多糖β-葡聚糖（Curdlan）和α-甘露聚糖（α-mannan）均可诱导野生型骨髓来源树突状细胞（BMDC）中c-Abl磷酸化。在Dectin-1（Curdlan受体）或Dectin-2（α-mannan受体）基因敲除细胞中，c-Abl及下游Syk激酶的磷酸化均被消除，证明c-Abl参与C型凝集素受体（CLR）信号通路。
c-Abl药理抑制增强小鼠系统性白念珠菌感染易感性
使用c-Abl特异性抑制剂flumatinib mesylate处理小鼠后，不同剂量白念珠菌感染均导致生存率显著下降（图2A,B）。抑制剂组肾脏和肝脏真菌载量显著升高（图2C,D），组织病理显示肾脏炎症灶密度增加和菌丝浸润加剧（图2E,F）。肾组织匀浆细胞因子检测发现IL-12p40分泌选择性抑制，而IL-6、IL-10和TNF-α无显著变化（图2G）。
c-Abl介导白念珠菌诱导的促炎细胞因子产生
在BMDC中，c-Abl抑制剂或siRNA敲低均显著降低Curdlan、α-mannan或LPS刺激后IL-10、IL-12p40和TNF-α的分泌（图3A-E）。证明c-Abl在CLR下游调控促炎细胞因子产生。
c-Abl不参与真菌吞噬作用
通过FITC标记白念珠菌的流式细胞术分析发现，c-Abl抑制剂处理对DC2.4细胞的真菌吞噬率无显著影响（图4A），表明其免疫调节功能独立于吞噬作用。
c-Abl通过c-Cbl依赖方式调控p38和ERK MAPK通路
α-mannan刺激可诱导p38和ERK磷酸化，而c-Abl抑制剂或siRNA处理能阻断该激活（图5A,B）。在c-Cbl基因敲除（c-Cbl KO）BMDC中，c-Abl抑制剂无法进一步抑制MAPK磷酸化（图5C），且WT与c-Cbl KO细胞间的细胞因子分泌差异被消除（图5D）。证明c-Abl通过c-Cbl调控MAPK通路激活。
c-Abl/c-Cbl轴调控天然抗真菌免疫
在树突状细胞特异性c-Cbl敲除小鼠（ItgaxCre/+c-Cblfl/fl）模型中，c-Cbl缺失导致感染后生存率下降和肾脏真菌载量升高，而c-Abl抑制剂处理可消除该表型差异（图6A,B）。肾组织IL-12p40和TNF-α分泌变化模式进一步验证c-Abl/c-Cbl信号轴在抗真菌免疫中的核心地位（图6C）。
讨论
本研究首次阐明CLR-c-Abl/c-Cbl-MAPK信号轴在树突状细胞抗真菌免疫中的机制，为c-Abl抑制剂治疗肿瘤患者时并发的真菌感染风险提供理论依据。c-Cbl作为连接c-Abl与MAPK通路的关键适配分子，其E3泛素连接酶功能在免疫调控中呈现上下文依赖性。
