《Protein & Cell》：PARP1 suppression by α7 nAChR activation attenuated α-synuclein-induced neurotoxicity in parkinson’s disease
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本研究针对帕金森病中α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集导致的神经毒性这一关键问题，揭示了α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nAChR）激活通过抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）发挥神经保护作用的新机制。研究人员通过体内外实验证实，α7 nAChR激动剂可显著改善α-syn诱导的多巴胺能神经元损伤和行为缺陷，为帕金森病的治疗提供了新的潜在靶点。
帕金森病作为一种常见的神经退行性疾病，全球有数百万患者深受其害。患者大脑中多巴胺能神经元的进行性丧失，导致运动功能障碍如震颤、僵硬和运动迟缓等典型症状。目前治疗方法主要以缓解症状为主，无法阻止疾病进展。α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）的异常聚集被认为是帕金森病发病机制的核心环节，这些病理性蛋白聚集形成路易体，对神经元产生毒性作用。然而，α-syn诱导神经毒性的具体分子机制尚未完全阐明，制约了有效治疗策略的开发。
在这项发表于《Protein & Cell》杂志的研究中，研究人员深入探讨了α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nicotinic acetylcholine receptor, α7 nAChR）在帕金森病病理过程中的作用机制。研究发现，α7 nAChR的激活能够显著减轻α-syn诱导的神经毒性，这一保护作用是通过抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（poly(ADP-ribose) polymerase 1, PARP1）的活性实现的。
研究团队运用了多种关键技术方法开展此项研究。他们建立了α-syn过表达的细胞模型和帕金森病小鼠模型，通过蛋白质免疫印迹（Western blot）分析蛋白表达，免疫荧光染色观察蛋白定位和细胞形态，TUNEL染色检测细胞凋亡，以及行为学测试评估小鼠的运动功能。此外，还使用了特异性激动剂和抑制剂来调控α7 nAChR和PARP1的活性，从而验证它们在神经保护中的作用。
α7 nAChR激活减轻α-syn诱导的神经毒性
研究人员发现，在α-syn过表达的细胞模型中，α7 nAChR特异性激动剂PHA-543613能够显著提高细胞活力，减少乳酸脱氢酶（LDH）的释放，表明α7 nAChR的激活对α-syn诱导的神经毒性具有保护作用。
α7 nAChR抑制PARP1活化
机制研究表明，α-syn过表达会引起PARP1的过度激活，而α7 nAChR激动剂能够有效抑制这一过程。通过检测聚腺苷二磷酸核糖（poly(ADP-ribose), PAR）的形成，研究人员证实α7 nAChR激活确实抑制了PARP1的活性。
PARP1介导α7 nAChR的神经保护作用
为了验证PARP1在α7 nAChR神经保护中的作用，研究人员使用了PARP1抑制剂PJ34。结果显示，PJ34能够模拟α7 nAChR激动剂的保护效果，而PARP1的过表达则削弱了α7 nAChR激活带来的益处，表明PARP1是α7 nAChR下游的关键效应分子。
α7 nAChR激活改善帕金森病小鼠的行为缺陷
在体内实验中，研究人员通过尾静脉注射α-syn预制纤维（preformed fibrils, PFF）构建了帕金森病小鼠模型。结果表明，α7 nAChR激动剂治疗显著改善了小鼠的运动协调能力和自主活动能力，减轻了α-syn病理引起的行为缺陷。
α7 nAChR激活减轻多巴胺能神经元损失
组织学分析显示，α7 nAChR激动剂治疗明显减少了帕金森病小鼠黑质致密部（substantia nigra pars compacta）多巴胺能神经元的损失，同时保护了纹状体多巴胺神经末梢的完整性。
研究结论与讨论部分指出，该研究首次揭示了α7 nAChR-PARP1信号通路在帕金森病中的重要作用。α7 nAChR的激活通过抑制PARP1的过度活化，减轻了α-syn诱导的神经毒性，保护多巴胺能神经元，改善运动功能。这一发现不仅深化了对帕金森病发病机制的理解，而且为开发新的治疗策略提供了重要理论依据。针对α7 nAChR-PARP1通路的干预可能成为帕金森病治疗的新方向，具有重要的临床转化价值。
