实时ATP成像技术揭示了分支肾发生过程中的代谢状态

《ASN Publications》：Real-Time ATP Imaging Reveals the Metabolic State During Branching Nephrogenesis

肾纤维化治疗新策略：17-DMAG通过抑制HSP90和JNK/c-Jun通路下调METTL3表达。

　　

摘要 通俗语言总结

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背景：

肾纤维化是慢性肾病（CKD）的主要病理特征，其特征是细胞外基质蛋白过度沉积，导致肾功能逐渐丧失。N6-甲基腺苷（m6A）RNA甲基化已成为一种重要的表观遗传修饰，与多种疾病（包括肾纤维化）有关。METTL3是一种m6A“甲基化酶”，通过稳定促纤维化基因的表达在肾纤维化过程中起关键作用。因此，针对METTL3进行治疗是一种有前景的策略。在本研究中，我们探讨了17-二甲基氨基乙氨基-17-脱氧格尔德胺霉素（17-DMAG）在调节METTL3以减轻肾纤维化方面的治疗潜力。

方法：

通过基于转录组学的药物重新定位方法，我们发现17-DMAG可能是一种METTL3抑制剂。我们进行了差异表达基因（DEG）分析，以评估17-DMAG在CKD相关基因表达谱中的富集情况。并在体外和体内模型中评估了17-DMAG的抗纤维化效果。同时，还研究了17-DMAG下调METTL3的机制。

结果：

17-DMAG以剂量和时间依赖的方式显著降低了肾上皮细胞中的METTL3表达。在肾纤维化的体内小鼠模型中，17-DMAG处理降低了METTL3水平，减少了总m6A修饰，并有效减轻了纤维化，表现为胶原沉积和促纤维化标志物的表达减少。从机制上讲，17-DMAG作为一种热休克蛋白90（HSP90）N端抑制剂，引发了热休克反应，进而上调了HSP70的表达。升高的HSP70水平抑制了c-Jun N端激酶（JNK）的活性，从而抑制了c-Jun转录因子，最终导致METTL3表达下调。MeRIP-Seq分析显示，17-DMAG逆转了缺血-再灌注损伤引起的纤维化相关基因的m6A表观转录组变化，其中包括参与纤维化途径的Gsk3b基因。

结论：

HSP90 N端的抑制以及随后的c-Jun抑制作用，共同构成了17-DMAG诱导METTL3下调的机制。通过这一调控途径，17-DMAG在体外和体内模型中均有效抑制了METTL3表达并减轻了肾纤维化。

通俗语言总结：本研究探讨了17-DMAG的治疗潜力。17-DMAG是一种通过基于转录组学的药物重新定位方法发现的化合物，它通过靶向与纤维化相关的m6A RNA甲基化“甲基化酶”METTL3来治疗肾纤维化。体外和体内实验表明，17-DMAG能够降低METTL3表达，减少m6A修饰，并通过降低胶原沉积和促纤维化标志物来减轻纤维化。该药物通过抑制HSP90发挥作用，HSP90触发热休克反应，使HSP70水平升高，进而抑制JNK活性和c-Jun转录，最终导致METTL3表达下调。这些发现表明17-DMAG可能成为治疗慢性肾病的一种有前景的策略。

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