链霉菌来源新型脂质积累抑制剂Paulobutalipin的发现及其通过增强线粒体β-氧化改善MASLD的作用机制

《Journal of Natural Products》：Paulobutalipin, a Lipid Accumulation Inhibitor from a Streptomyces sp.

本研究发现并表征了源自山地土壤链霉菌的新型微生物次级代谢产物paulobutalipin，其独特结构包含四氢吡喃环和环己烯酮骨架。通过综合光谱分析、单晶X射线衍射和化学修饰，确证其绝对构型为4S,6S,8R,9R,10R,11S,12R,15S。在棕榈酸/油酸诱导的体外肝细胞脂肪变性模型中，该化合物使AML12肝细胞内脂质积累降低约30%，并呈浓度依赖性增加线粒体丰度，提示其通过增强线粒体β-氧化促进能量代谢。该研究为代谢相关脂肪性肝病（MASLD）治疗提供了具有新颖作用机制的候选化合物。

　　

引言背景

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最普遍的慢性肝病，其特征为肝脏脂肪过度积累，可进展为肝硬化或肝癌。该疾病病理基础与代谢功能障碍密切相关，尤其与肥胖等共病因素导致的脂代谢紊乱相关。增强脂质分解代谢成为极具吸引力的治疗策略，目前唯一获批的加速脂代谢药物resmetirom（甲状腺激素受体β激动剂）凸显了该领域对新疗法的迫切需求。天然产物因其化学结构多样性和良好安全性，为MASLD治疗提供了重要线索。

结果与讨论

结构解析

Paulobutalipin（1）的分子式为C₁₈H₂₇NO₁₀（[M + H]⁺m/z: 418.1707），含六个不饱和度。红外光谱显示羟基/胺基（3392 cm^–1）、饱和羰基（1745 cm^–1）和共轭羰基（1675、1633 cm^–1）特征吸收。通过二维核磁共振技术（包括¹H–¹H COSY、HMBC和HSQC）解析出三个独立自旋系统：C-4–C-5、C-8–C-13和C-15–C-18。HMBC相关信号证实四氢吡喃环（C-8–O–C-12连接）、环己烯酮单元（C-2–C-7）和2-甲基丁酰基链（通过C-4酯化连接）的组装。单晶X射线衍射确定相对构型为4S,6S,8R,9R,10R,11S,12R,15S，经改良Mosher法和电子圆二色谱计算验证绝对构型为4S,6S,8R,9R,10R,11S,12R,15S。

生物学活性

在AML12和MIHA肝细胞中，paulobutalipin（5-20 μM）处理24小时未引起显著细胞毒性，与棕榈酸（500 μM）诱导的脂毒性形成鲜明对比。在棕榈酸（75 μM）/油酸（150 μM）诱导的脂肪变性模型中，该化合物（10 μM）使尼罗红荧光强度降低约30%，显著改善脂质积累。MitoTracker Green染色显示其浓度依赖性增加线粒体丰度，提示通过增强线粒体β-氧化能力促进脂肪酸分解。此外，该化合物对A549、HCT116等肿瘤细胞系无抗增殖活性，对常见病原菌仅对须癣毛癣菌显示微弱抗真菌活性（MIC 128 μg/mL）。

结论意义

Paulobutalipin是首例具有代谢调节活性的paulomycin家族衍生物，其结构特征表现为用6-脱氧^d-allose单元取代paulomycin的乙酰化^d-allose，并以环己烯酮环替代醌样环。该化合物通过增强线粒体脂肪酸氧化能力缓解营养过剩导致的脂质积累，为MASLD治疗提供了具有新颖作用机制的微生物来源先导化合物。