《Brain, Behavior, and Immunity》：Higher CSF sTREM2 is related to slower hippocampal atrophy and cognitive decline independently of pTau181 levels
编辑推荐：
阿尔茨海默病（AD）中TREM2介导的微胶质激活可能通过sTREM2水平影响海马体积萎缩和认知衰退，纵向研究显示高sTREM2与更慢的萎缩及认知下降相关，且AD病理（如pTau181）可能增强其保护效应。
亨利·吉尔里斯·斯蒂芬森（Henry Gilreath Stephenson）| 托比·J·贝托豪泽（Tobey J. Betthauser）| 埃琳·乔纳蒂斯（Erin Jonaitis）| 卡罗尔·范·胡勒（Carol Van Hulle）| 格温德琳·科尔莫根（Gwendlyn Kollmorgen）| 克拉拉·基哈诺-鲁比奥（Clara Quijano-Rubio）| 迈克尔·埃沃斯（Michael Ewers）| 贾尼斯·德内克（Jannis Denecke）| 泰勒·K·乌兰德（Tyler K. Ulland）| 纳撒尼尔·A·钦（Nathaniel A. Chin）| 奥齐奥玛·C·奥孔克沃（Ozioma C. Okonkwo）| 辛西娅·M·卡尔森（Cynthia M. Carlsson）| 桑杰伊·阿斯塔纳（Sanjay Asthana）| 斯特林·C·约翰逊（Sterling C. Johnson）| 卡伊·布伦诺（Kaj Blennow）| 亨里克·泽特贝里（Henrik Zetterberg）| 芭芭拉·B·本德林（Barbara B. Bendlin）
威斯康星大学麦迪逊分校医学院与公共卫生学院，健康科学学习中心，750 Highland Ave，麦迪逊，WI 53726，美国
摘要
研究表明，增强的TREM2依赖性小胶质细胞活化可能有助于抵御阿尔茨海默病（AD）神经病理学的负面影响，但关于临床前疾病和衰老过程中的相关数据仍较为缺乏。本研究分析了两个大型、特征明确的老年人群体中，纵向海马萎缩和记忆综合评分与脑脊液（CSF）中基线sTREM2水平之间的关联。研究假设较高的sTREM2水平与较慢的海马萎缩和认知衰退相关，并且这种效应在AD神经病理学更严重的个体中更为显著。通过线性混合效应模型预测海马体积和认知衰退，考察了sTREM2与时间（自基线起的时间）之间的相互作用，以确定较高的sTREM2是否与较慢的海马萎缩和认知衰退相关，同时控制了pTau181及其与时间的相互作用。随后加入pTau181、sTREM2和时间的三重交互作用，以确定AD病理学是否调节了sTREM2的效应。结果表明，较高的sTREM2水平与较慢的海马萎缩和认知衰退相关，且这一关联独立于pTau181的水平。进一步分析显示，认知效应受到AD病理学水平的调节，即sTREM2的有益效应在AD病理学较严重的情况下更为明显，尽管这种效应非常微弱，但sTREM2与时间的交互作用仍然显著。这些发现表明，通过sTREM2指标反映的增强TREM2依赖性小胶质细胞活化可能不仅对AD的影响具有抵抗力，也可能对更广泛的与年龄相关的神经退行性病变具有抵抗力
章节摘录
背景
阿尔茨海默病（AD）的神经病理学特征是存在β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和由过度磷酸化的tau蛋白（pTau）组成的神经纤维缠结（NFT）。据认为，Aβ在症状出现前15-25年就开始积累，在此期间Aβ相关的pTau病理学、成熟的NFT和神经退行性病变逐渐发展，最终导致AD痴呆综合征（Bateman等人，2012年；Jack等人，2013年）。携带AD神经病理学特征的个体，尤其是NFT的个体，...
研究设计与样本选择
数据来源于威斯康星大学麦迪逊分校的威斯康星阿尔茨海默病预防登记册（WRAP）和威斯康星阿尔茨海默病研究中心临床核心研究（ADRC），这两个纵向队列主要包含有患AD风险的个体。所有参与者均根据《赫尔辛基宣言》提供了知情书面同意书。研究程序得到了威斯康星大学麦迪逊分校机构审查委员会的批准。研究内容包括海马萎缩...
样本特征
详见图S1和S2，了解样本选择流程。总体而言，两个样本主要由女性和白人组成，基线时的平均年龄在60岁左右。20-25%的参与者为A+等级，且很少有人在基线时表现出认知障碍（15人因AD患有轻度认知障碍（MCI），3人因其他原因患有MCI，6人因AD患有痴呆；在海马萎缩样本中，33人因AD患有MCI，4人因其他原因患有MCI，45人因AD患有痴呆，5人“其他”原因；...
讨论
本研究考察了sTREM2水平是否调节了主要未受损个体的海马萎缩和认知衰退的纵向变化率。研究假设较高的sTREM2水平与较慢的海马萎缩和认知衰退相关，并且这种效应在pTau181水平较高时更为显著。结果表明，较高的sTREM2水平确实与较慢的海马萎缩和认知衰退相关...
CRediT作者贡献声明
亨利·吉尔里斯·斯蒂芬森（Henry Gilreath Stephenson）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、研究实施、数据分析、概念构建。托比·J·贝托豪泽（Tobey J. Betthauser）：撰写——审稿与编辑、数据验证、研究监督、方法学设计。埃琳·乔纳蒂斯（Erin Jonaitis）：撰写——审稿与编辑、方法学设计、数据管理。卡罗尔·范·胡勒（Carol Van Hulle）：撰写——审稿与编辑、数据验证。格温德琳·科尔莫根（Gwendlyn Kollmorgen）：撰写——审稿与编辑、数据验证、资源协调、方法学设计、数据分析
资助
我们感谢美国国立卫生研究院（NIH）通过以下拨款对本研究提供财务支持：NIH R01AG037639、R01AG027161、P50AG033514。资助方未参与研究的设计和实施；数据收集、管理、分析和解释；手稿的编写、审稿或批准；以及决定提交手稿发表。本手稿的内容完全由作者负责，不代表资助方的观点
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：S.C.J.曾担任Enigma、罗氏诊断（Roche Diagnostics）、默克（Merck）和ALZPath的顾问，并从Cerveau Technologies获得了与本研究无关的研究资助。HZ曾在Abbvie、Acumen、Alector、Alzinova、ALZpath、Amylyx、Annexon、Apellis、Artery Therapeutics、AZTherapies、Cognito Therapeutics等公司的科学顾问委员会任职或担任顾问
致谢
我们要感谢我们的参与者、他们的家人，以及威斯康星大学麦迪逊分校和威斯康星阿尔茨海默病研究中心的许多工作人员，是他们使得这项研究成为可能。HZ是瑞典研究委员会（Swedish Research Council）的Wallenberg学者和杰出教授，其研究工作得到了瑞典研究委员会（资助编号#2023-00356、#2022-01018、#2019-02397）以及欧盟“地平线欧洲”（Horizon Europe）研究创新计划的资助
