与抑郁症相关的慢性压力通过代谢功能障碍和IRF1介导的免疫抑制作用，促进卵巢癌的发展

《Brain, Behavior, and Immunity》：Depression-related chronic stress promotes ovarian cancer progression via metabolic dysfunction and IRF1-mediated immune suppression

抑郁症与卵巢癌进展的关联及联合治疗机制研究。通过临床数据分析发现卵巢癌患者抑郁高发，动物实验证实慢性应激通过抑制肿瘤细胞IRF1表达，导致免疫细胞浸润减少和脂代谢异常，促进肿瘤生长。联合抗抑郁药物与顺铂化疗可上调IRF1，恢复巨噬细胞浸润并抑制进展。临床验证显示高IRF1表达与患者生存期延长相关。研究揭示抑郁症通过重塑免疫-代谢微环境驱动卵巢癌进展，提出联合疗法新策略。

　　

郑叶青|钱成|吴珊|李斌|张琳|程文军

南京医科大学第一附属医院妇产科，中国江苏省南京市210029

摘要

抑郁症在卵巢癌患者中非常普遍，但其对肿瘤进展的影响及其潜在机制仍不清楚。本研究旨在探讨抑郁症与卵巢癌进展之间的关系，并评估抗抑郁药物的潜在治疗价值。对卵巢癌患者的临床数据分析显示，该群体中抑郁症的风险显著升高。使用慢性应激（CRS）和慢性不可预测的轻微应激（CUMS）模型的动物实验证实，与抑郁症相关的慢性应激会诱导小鼠出现抑郁样行为，并显著促进卵巢癌的生长和转移。从机制上讲，单细胞RNA测序和代谢组学研究表明，慢性应激会下调肿瘤细胞中的干扰素调节因子1（IRF1）的表达。IRF1的抑制会抑制免疫效应细胞（如巨噬细胞）的浸润，同时导致异常的脂质代谢和谷胱甘肽通路功能障碍。值得注意的是，将抗抑郁药物与铂类化疗联合使用可以逆转这些病理变化。这种联合疗法能够上调IRF1的表达，恢复CCR2+巨噬细胞的浸润，并延缓小鼠的卵巢癌进展。临床验证进一步证实，高IRF1表达与卵巢癌患者的总体生存期（OS）延长相关。这些发现表明，抑郁症可能通过重塑免疫-代谢微环境来促进卵巢癌的进展。本研究强调了将抗抑郁治疗与抗肿瘤治疗相结合，作为伴有抑郁症的卵巢癌患者的潜在策略。

引言

卵巢癌对全球女性健康构成了严重威胁，其影响不容忽视（Baldwin等人，2012年）。仅在美国，预计到2025年将有20,890例新的卵巢癌病例（Siegel等人，2025年）。作为导致女性癌症相关死亡的主要原因之一，卵巢癌的终生发病风险约为1/91，这突显了该疾病的严重性（Siegel等人，2025年）。

卵巢癌的恶性进展受到多种因素的调节。已知的风险因素包括肥胖、饮食习惯和营养状况（Ringel等人，2020年；Kanarek等人，2020年）。除了生理因素外，人们也越来越关注癌症患者面临的心理健康挑战（Agrawal等人，2023年）。特别是卵巢癌患者承受着多重负担，如疾病本身的疼痛、治疗副作用以及严重的心理困扰，而抑郁症是这一群体中常见的心理健康问题（Bisch等人，2018年；Miller和Merry，2023年；Aquino-Acevedo等人，2022年）。

多项研究量化了卵巢癌患者的抑郁严重程度。一项系统评价和荟萃分析（2013年7月至2021年10月）报告称，卵巢癌患者的抑郁患病率为27%（Ghamari等人，2023年）。另一项比较卵巢癌幸存者与普通人群的研究发现，幸存者在诊断后的前两年内抑郁风险增加了近3倍（Hu等人，2023年）。尽管不同研究中报告的发病率因采样方法、评估工具和研究时间线等因素而有所不同，但这些发现一致表明这一患者群体面临严重的心理健康挑战。

将心理困扰与卵巢癌结果联系起来的生物学途径尚未完全明了。先前的研究表明，慢性应激通过“儿茶酚胺-ADRB2-cAMP-PKA-VEGF”轴直接促进肿瘤血管生成和进展，而β-肾上腺素受体的阻断可以减轻应激引起的肿瘤生长（Thaker等人，2006年）。然而，这项研究的一个关键局限性在于它使用了免疫缺陷的裸鼠模型，而人类卵巢癌是在具有免疫能力的微环境中发展的。肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态系统，包括血管、免疫细胞、成纤维细胞和其他基质成分，其特征是代谢重编程和免疫调节（Yu等人，2025年；Schwestermann等人，2022年）。肿瘤细胞通过直接接触和旁分泌信号作用主动重塑周围基质，使其能够获得足够的氧气和营养以满足其高代谢需求（De Visser和Joyce，2023年）。因此，应激可能通过改变免疫-代谢相互作用来促进卵巢癌的进展。

为了系统地研究这些机制，我们使用了具有不同应激模式的免疫能力正常的小鼠模型来评估它们对卵巢癌进展的影响。此外，还采用了单细胞转录组测序（可以分析免疫细胞表型，并在近年来推动了遗传学研究的发展）和代谢组学技术（可以检测代谢物的变化）。这些方法将阐明与抑郁症相关的慢性应激如何通过代谢紊乱和免疫抑制来驱动卵巢癌的进展，从而为新的治疗策略提供基础。

部分内容

细胞系

我们实验室维持着小鼠卵巢上皮癌细胞系（ID8-LUC）。细胞在含有10%胎牛血清（FBS）和1%青霉素/链霉素的高葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基（H-DMEM，Bio-Channel）中培养，培养条件为37℃和5%的CO2环境。培养基每周更新三次，当细胞密度超过80%时进行传代。所有细胞系在整个培养过程中都定期检测支原体污染情况。

抑郁症促进小鼠的卵巢癌进展

为了研究抑郁症与卵巢癌之间的关联，本研究回顾性分析了2024年10月至2025年3月期间入住我们医院的84名卵巢癌患者的临床数据（患者临床信息见补充表2）。分别使用患者健康问卷-9（PHQ-9）和广泛性焦虑障碍-7（GAD-7）量表来评估抑郁和焦虑症状。结果显示，在这84名患者中，

讨论

较差的心理健康状况会对卵巢癌患者的生活质量和预后产生不利影响。全球范围内，卵巢癌患者的抑郁和焦虑患病率相当高，平均患病率超过三分之一（Ghamari等人，2023年）。不同地区的患病率存在显著差异。一项荟萃分析显示，中国卵巢癌患者的抑郁患病率超过50%，而

资助声明

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号82373387）、中国博士后科学基金（2022M711413）、江苏省自然科学基金（BK20231265、BE2023776）、江苏省重点医学学科基金（ZDXK202210）、江苏省中医药科技发展计划重点项目（项目编号ZD202014）以及仪陵临床医学研究所的一般项目的支持。

作者贡献声明

郑叶青：撰写初稿、验证、方法学设计、数据分析、概念构建。 钱成：验证、方法学设计、研究实施、概念构建。 吴珊：验证、研究实施、数据管理。 李斌：监督、撰写与编辑、资源协调、资金筹集。 程文军：撰写与编辑、监督、资源协调、资金筹集。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

我们衷心感谢Guanwen Yang在本研究中提供的单细胞RNA测序数据分析方面的专业帮助。