《Frontiers in Immunology》：Microglial histone H3K18 crotonylation promotes STAT1 expression and induces cognitive deficit in Alzheimer disease
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本研究首次揭示组蛋白巴豆酰化（crotonylation）在阿尔茨海默病（AD）中的关键作用，发现小胶质细胞中H3K18cr水平显著上调，通过激活STAT1信号轴促进促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）释放，导致突触损伤和认知缺陷。该研究为AD的神经炎症机制提供了新视角，提示靶向H3K18cr-STAT1通路或成潜在治疗策略。
引言
阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其发病机制中表观遗传调控的作用尚未完全阐明。组蛋白巴豆酰化作为一种新型翻译后修饰，与神经炎症密切相关，但其在AD相关认知损伤中的具体角色仍有待揭示。
材料与方法
研究采用5xFAD转基因小鼠和Aβ42侧脑室注射小鼠模型，通过侧脑室注射巴豆酸（crotonic acid）提高野生型小鼠海马组蛋白巴豆酰化水平。利用行为学测试评估认知功能，蛋白质印迹（Western blot）和高尔基染色分析突触完整性，免疫荧光技术检测小胶质细胞活化及H3K18cr共定位，转录组测序筛选差异表达基因及富集通路，并通过STAT1抑制剂fludarabine在BV2小胶质细胞中验证STAT1的功能。
结果
组蛋白巴豆酰化在AD小鼠海马中上调
在5xFAD小鼠和Aβ42注射小鼠的海马组织中，泛组蛋白H3巴豆酰化（H3Kcr）和H3K18cr水平均显著升高，提示组蛋白H3巴豆酰化可能参与AD病理过程。
海马组蛋白巴豆酰化上调诱导野生型小鼠认知缺陷
侧脑室注射巴豆酸可显著提高小鼠海马H3Kcr和H3K18cr水平，并引发认知功能障碍，表现为新物体识别能力下降和情境恐惧记忆受损。焦虑样行为未见明显改变。
组蛋白巴豆酰化升高破坏突触功能
巴豆酸处理显著降低海马突触前标记物SYN1、SYT以及突触后受体亚基GluA2、GluN2B的表达，同时海马CA1区树突棘密度和树突复杂性显著降低，表明突触结构受损是认知障碍的重要基础。
组蛋白巴豆酰化上调引发小胶质细胞活化
巴豆酸处理组海马Iba1表达显著升高，小胶质细胞形态由分枝状变为阿米巴样，且H3K18cr特异性在小胶质细胞中上调，伴随促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α mRNA水平升高。
组蛋白巴豆酰化显著激活炎症相关通路
转录组分析显示，巴豆酸处理后海马组织中共有478个差异表达基因，其中408个基因上调，主要富集于免疫相关通路。蛋白互作网络分析进一步提示STAT1是关键的转录调控因子。
H3K18cr增强通过STAT1促进促炎因子释放
在BV2小胶质细胞中，巴豆酸处理显著提高STAT1及其磷酸化（Tyr701）水平，且该过程不依赖JAK1活化。STAT1抑制剂fludarabine可有效逆转STAT1表达及其下游促炎因子的释放。
讨论
本研究首次系统阐明组蛋白巴豆酰化在AD发病中的关键作用，揭示了H3K18cr-STAT1轴作为小胶质细胞介导神经炎症的新机制。该通路可能通过正向反馈循环加剧神经炎症和突触损伤，从而推动AD病程进展。未来需在慢性模型及人脑组织中进一步验证此机制的临床相关性，并探索其与Aβ、tau病理的交互作用。
结论
H3K18cr通过STAT1依赖的小胶质细胞活化途径驱动AD相关神经炎症和认知损伤，为AD的表观遗传治疗提供了新靶点。
