《Frontiers in Immunology》：FPSIR predicts clinical therapeutic responses and survival outcomes in patients with metastatic colorectal cancer undergoing first-line bevacizumab-containing chemotherapy
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本研究通过机器学习算法鉴定出新型炎症标志物FPSIR（纤维蛋白原-前白蛋白比值与系统性炎症比值的乘积），可有效预测转移性结直肠癌（mCRC）患者接受一线贝伐珠单抗联合化疗（Bev/CT）的疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。基于FPSIR构建的CCF（CEA、CA19-9、FPSIR）评分联合临床病理特征建立的列线图，在独立验证队列中展现出优异的预后预测效能（2年PFS的AUC=0.76）。动态监测FPSIR变化可实时反映治疗应答，为mCRC的个体化治疗分层提供了新策略。
背景
结直肠癌是中国癌症相关死亡的第四大原因，2022年估计有24万死亡病例。转移性结直肠癌（mCRC）作为疾病的终末阶段，预后极差，仅30-35%的患者能实现3年生存。贝伐珠单抗联合化疗（Bev/CT）已成为mCRC的标准一线治疗方案，但临床疗效存在显著异质性，客观缓解率为40-50%，疾病控制率（DCR）为80-90%，仍有10-20%的患者出现治疗后的疾病进展（PD），中位总生存期（OS）仅11-14个月，3年生存率低于20%。因此，开发能够可靠预测Bev/CT疗效的生物标志物，对于优化患者分层和治疗决策至关重要。
材料与方法
本研究纳入364例接受一线Bev/CT治疗的mCRC患者，按约2:1的比例随机分配至发现队列（n=249）和验证队列（n=115）。研究采用两种机器学习算法——最小绝对收缩和选择算子（LASSO）惩罚Cox回归和随机生存森林（RSF），筛选与预后相关的显著炎症生物标志物。通过逻辑回归、Kaplan-Meier生存分析和Cox回归分析，评估纤维蛋白原-前白蛋白比值与系统性炎症比值（SIR）的乘积（FPSIR）与临床结局的关联。主要终点包括临床疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS），2年OS被指定为次要终点。
结果
炎症生物标志物的开发与评估
通过LASSO和RSF算法筛选，FPSIR被一致确定为最优候选生物标志物。研究发现，伴有淋巴结转移、肝转移、腹膜转移或多发转移灶（≥2个）的mCRC患者，其基线FPSIR水平显著升高。根据X-tile软件确定的临界值（7.7）将患者分为FPSIR高（FPSIR-H）和FPSIR低（FPSIR-L）亚组。
FPSIR与生存结局
在汇总队列中，FPSIR-H亚组患者相比FPSIR-L亚组，其PFS和2年OS均显著缩短。多变量Cox分析显示，FPSIR是发现队列和验证队列中PFS的独立预测因子（发现队列：调整后风险比（HR）= 1.90, 95%置信区间（CI）= 1.40-2.57；验证队列：调整后HR = 1.89, 95%CI = 1.21-2.98）。同样，FPSIR-H也与更差的2年OS显著相关（发现队列：调整后HR = 2.15, 95%CI = 1.49-3.10；验证队列：调整后HR = 1.93, 95%CI = 1.06-3.51）。这种关联在以连续变量、中位数、平均值或四分位数等多种形式分析时均保持稳定。
FPSIR在CEA/CA19-9亚组中的预后价值
在CEA和CA19-9均为阴性（CEA-CA19-9-）或单一阳性（CEA+-CA19-9-+）的亚组中，FPSIR仍能有效区分PFS和OS的差异。然而，在CEA和CA19-9均为阳性（CEA+CA19-9+）的亚组中，FPSIR的预后判别能力不显著。研究进一步构建了CCF评分（基于CEA>5 ng/ml, CA19-9>37 U/ml, FPSIR>7.7的异常项数目），发现随着CCF评分（0分、1分、≥2分）增加，患者中位PFS逐步下降。时间依赖性受试者工作特征（tdROC）曲线显示，CCF评分预测PFS的曲线下面积（AUC）在6、12、18、24个月时均优于CEA、CA19-9、SII、NLR、PLR或FPSIR单独使用。
PFS预测模型的建立与验证
基于多变量分析结果，研究构建了包含CCF评分、腹膜转移状态、转移灶数目、手术干预和治疗方案的列线图，用于预测1年、2年PFS和18个月OS。该模型在发现队列和验证队列中均表现出良好的校准度和临床实用性（决策曲线分析显示在高阈值概率下具有净获益）。对于2年PFS的预测，发现队列和验证队列的AUC分别达到0.83和0.76；对于18个月OS的预测，AUC分别为0.71和0.75。
FPSIR与临床治疗反应
FPSIR-H患者在接受Bev/CT治疗后的DCR显著低于FPSIR-L患者（发现队列p=0.01；验证队列p=0.046）。多变量逻辑回归分析证实，腹膜转移、多发转移灶和高FPSIR是与治疗出现PD显著相关的因素。
Bev/CT治疗期间FPSIR的动态监测
纵向分析显示，治疗前DCR患者的FPSIR水平显著低于PD患者。从治疗前到达到疾病控制（On-DCR）时点，FPSIR水平显著下降；而在疾病进展（On-PD）时点，FPSIR水平较On-DCR时点显著回升。动态监测发现，在发现队列中，从治疗前FPSIR-H转变为治疗后FPSIR-L的患者，有82%实现了疾病稳定（SD）；而治疗后持续保持FPSIR-H状态的患者，其PFS显著差于那些持续保持FPSIR-L或由高转低的患者。验证队列中也观察到了类似趋势。
讨论
本研究通过机器学习算法鉴定出FPSIR这一新型炎症生物标志物，并在独立队列中验证了其对于mCRC患者接受一线Bev/CT治疗的预后预测价值。整合了CCF评分的列线图模型展现出优异的预测性能。FPSIR水平升高与较差的治疗反应相关，且其动态变化可实时监测治疗效果。这些发现为克服mCRC治疗分层难题提供了有前景的策略。研究的局限性包括单中心设计、样本量有限、缺乏部分分子标志物（如MSI/dMMR、RAS/BRAF突变）数据以及FPSIR具体生物学机制有待阐明。未来需要在多中心、多种族人群以及其他靶向治疗方案队列中进行外部验证。
结论
FPSIR是一个能够预测mCRC患者对Bev/CT治疗反应、监测疾病进展和评估预后的可靠生物标志物。整合CCF评分的预后列线图有助于个体化风险评估，辅助临床医生对mCRC患者进行管理。
