帕金森病中γ-氨基丁酸相关研究的趋势分析：热点、前沿与展望

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Gamma-aminobutyric acid associated research in Parkinson’s disease: an exploratory trends analysis

这篇综述运用文献计量学方法，系统分析了2001–2024年间帕金森病（PD）与γ-氨基丁酸（GABA）相关研究的动态趋势。文章揭示了该领域的研究热点（如基底节神经回路、深部脑刺激DBS）与新兴前沿（如α-突触核蛋白、氧化应激、焦虑非运动症状），指出GABA能系统在连接PD核心病理与临床症状中的关键作用，为未来靶向治疗策略开发提供了重要方向。

　　

背景

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种以多巴胺能神经元进行性丧失为特征的神经退行性疾病。γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）作为关键抑制性神经递质，通过激活离子型GABA_A受体和代谢型GABA_B受体维持神经网络的兴奋-抑制平衡，在运动协调、情绪稳定及认知记忆中发挥重要作用。研究表明，PD患者基底节区和丘脑皮质回路中的GABA能信号异常与运动功能障碍及非运动症状密切相关。本文旨在通过文献计量学分析，梳理GABA与PD研究的知识结构，识别研究热点与前沿方向。

方法

研究数据来源于Web of Science、Scopus和PubMed数据库，检索时间跨度为2001年1月1日至2024年12月31日，最终纳入630篇相关文献。采用VOSviewer和CiteSpace软件进行年度发文趋势、国家/地区、机构、期刊、作者及关键词的可视化与定量分析。

结果

发文趋势

2001–2024年间，GABA与PD相关研究年度发文量呈波动上升趋势，2024年达峰值41篇。然而，该领域发文量在全部PD研究中占比较小，提示其仍具较大发展空间。

国家与机构分布

美国（184篇）和中国（128篇）是发文量最高的两个国家，意大利（54篇）次之。国际合作网络显示美、中处于核心位置。研究机构中，卡罗林斯卡学院（21篇）最为活跃，费拉拉大学（16篇）和埃默里大学（14篇）分别第二、三位。

期刊与作者

《Neuroscience》是发表GABA与PD研究最多的期刊（23篇），其次为《Movement Disorders》（22篇）和《Neuropharmacology》（21篇）。Michele Morari博士是最高产作者（13篇），Jian Liu博士（12篇）和Kjell Fuxe博士（10篇）紧随其后。

研究热点与前沿

高频关键词分析显示，当前研究聚焦于PD核心病理机制（如多巴胺Dopamine, DA、谷氨酸glutamate）、神经解剖结构与功能回路（如基底节basal ganglia、黑质substantia nigra, SN、丘脑底核subthalamic nucleus、苍白球globus pallidus, GP）、主要研究方法与模型（如动物、雄性）以及治疗策略（如深部脑刺激deep brain stimulation, DBS）。关键词突现分析表明，α-突触核蛋白（2019–2024）、焦虑（2020–2024）和氧化应激（2021–2024）是近期爆发强度较高的前沿主题。

讨论

总体概况

GABA与PD研究领域呈现稳步发展态势，美、中两国凭借资金投入与国际合作占据主导地位。未来可借鉴帕金森病进展标志物倡议（Parkinson’s Progression Markers Initiative）模式，建立国际“GABA-PD联盟”，共享生物样本库与病理数据，推动多中心纵向临床研究。

热点与前沿机制

基底节直接/间接通路失衡是PD运动症状的核心机制。DA缺失导致间接通路过度活跃，其内GABA能神经元活动增强，过度抑制基底节输出核团（GPi/SNr）对丘脑的抑制作用，进而引发运动障碍。DBS的治疗机制可能涉及对STN-GPe网络的调节。近年来，α-突触核蛋白异常聚集与氧化应激形成的恶性循环，广泛损害脑内神经元及神经回路，其中基底节-丘脑-皮质回路及边缘系统内的GABA能中间神经元和投射神经元尤为易损，其功能障碍被认为是导致PD焦虑等神经精神症状的关键机制。

临床研究启示

针对GABA能系统的临床干预试验效果不一。大麻酮可通过抑制GP区GABA再摄取改善左旋多巴诱导的异动症，但样本量小；GABA_A受体拮抗剂氟马西尼可改善运动灵活性，但单剂作用短暂；唑尼沙胺多靶点作用（包括MAO-B抑制）可减少“关”期，但GABA能通路贡献难以剥离；NKCC1抑制剂布美他尼因脑渗透性差、耐受性不佳，疗效未显著优于安慰剂；益生菌M8联合常规药物可改善非运动症状，但证据等级较低。DBS研究为GP在记忆处理中的作用提供了直接神经化学证据：PD患者GP内GABA浓度在隐性记忆任务中升高，在显性记忆任务中降低。STN-DBS治疗可降低丘脑GABA浓度，减少对丘脑的抑制，被认为是恢复运动功能的关键事件。总体而言，当前GABA靶向治疗的临床证据质量普遍不高，直接靶向策略疗效有限且存在耐受性问题，间接调节策略（如益生菌通过肠-脑轴调节神经递质代谢）在改善非运动症状方面展现出潜力，但核心运动缺陷的缓解仍需优化。

GABA与PD的关联

GABA能功能障碍通过基底节直接/间接通路失衡导致GPi/SNr输出过度抑制，是PD运动症状的重要机制，GPi靶向DBS的成功应用是该机制最直接的治疗体现。此外，皮质-基底节-丘脑回路微环路中的GABA能中间神经元在病理振荡（如β振荡）产生中起关键作用，DA缺失可能破坏其正常功能，导致局部网络兴奋-抑制失衡。在PD非运动症状（如抑郁、焦虑、认知障碍、睡眠障碍）中，广泛分布于情绪、认知和睡眠调节脑区的GABA能系统其功能障碍（如GABA能神经元丧失、受体表达改变、信号转导异常）是重要机制，深入探索其在皮层、边缘系统和脑干中的变化对开发针对非运动症状的新疗法至关重要。

挑战与机遇

GABA能神经元在基底节多核团中的复杂分布给功能异常精确定位带来挑战；动物模型不能完全复现人类GABA系统变化；药物存在血脑屏障穿透性差、受体耐受性和长期副作用等问题。未来，基因编辑技术、病毒载体、影像学（PET/fMRI）与分子标记物结合等新兴技术为精准疗法开发提供了广阔机遇。

结论

本研究通过可视化分析描绘了GABA在PD研究中的知识结构。加强机构间与国家间合作是推动该领域发展的关键。当前研究主要聚焦于PD神经回路功能障碍的机制与干预，α-突触核蛋白、氧化应激及焦虑非运动症状可能是未来几年的重点研究方向。