《Frontiers in Immunology》：Deciphering the immunocellular regulatory network in inflammatory bowel disease: from susceptibility genes to cellular effectors and toward precision therapies
1 引言
炎症性肠病（IBD）是一种慢性、免疫介导的肠道疾病，由遗传易感个体免疫反应失调驱动。尽管治疗取得进展，超过30%的患者初始无应答或随时间推移失去应答，凸显了深入理解免疫遗传通路和开发个体化治疗策略的必要性。IBD的发病机制以肠道免疫稳态破坏为特征，异常的免疫激活和炎症反应消退受损导致持续性组织损伤。全基因组关联研究（GWAS）已阐明IBD的多基因架构，识别出超过240个风险位点，这些位点汇聚于免疫调控、上皮屏障完整性和宿主-微生物相互作用等通路。单细胞技术进一步揭示了疾病异质性背后的新型细胞亚群和相互作用。治疗格局已从第一代抗肿瘤坏死因子-α（anti-TNF-α）制剂扩展到包括靶向特定免疫通路的下一代生物制剂和口服小分子药物。本综述旨在整合免疫遗传学、细胞免疫学和临床药理学见解，概述IBD精准免疫调控的路线图。
2 IBD的免疫遗传基础：易感基因及其在免疫功能中的作用
2.1 IBD的遗传结构：从GWAS到精细定位
GWAS是复杂疾病遗传学的基础方法，通过比较大队列患者与健康对照的基因组谱，系统性识别与疾病相关的遗传变异。精细定位是GWAS后的关键步骤，旨在缩小相关基因组区域以识别可能的因果变异。整合GWAS发现与功能基因组学方法（如表达数量性状位点eQTL定位、大规模平行报告基因测定MPRA）揭示了IBD中关键的免疫调控通路。然而，GWAS识别的位点仅解释了IBD遗传力的一小部分，罕见变异、表观遗传调控和基因-环境相互作用仍有重要贡献。
2.2 参与IBD核心通路的易感基因
IBD的免疫遗传谱涵盖先天和适应性免疫、上皮屏障功能以及神经免疫-代谢轴。易感基因通过细胞特异性机制（如巨噬细胞极化、Th17分化）影响发病机制和对环境触发因素的反应。
2.2.1 先天免疫与屏障完整性
核苷酸结合寡聚化结构域2（NOD2）是一种关键的模式识别受体（PPR），其失调与克罗恩病（CD）发病机制相关。自噬相关16样1（ATG16L1）的T300A多态性（rs2241880）通过破坏C端WD40结构域相互作用和损害非经典自噬，增加CD风险。上皮屏障动力学受自噬依赖性紧密连接蛋白降解的调控，例如孔形成蛋白claudin-2（CLDN2）。肝细胞核因子4α（HNF4α）是肠上皮细胞（IECs）中保守的核受体，通过驱动免疫调控分子表达调控屏障完整性和免疫稳态。
2.2.2 IL-23/Th17轴
IL-23主要由树突状细胞（DCs）和巨噬细胞在微生物刺激后分泌，通过与IL-23受体（IL-23R）结合，促进致病性Th17细胞分化，并通过JAK/STAT信号通路激活STAT3磷酸化，驱动肠道炎症和纤维化。IL23R变异（如rs11209026）损害IL-23介导的Th17分化。Janus激酶2（JAK2）和酪氨酸激酶2（TYK2）介导IL-23信号转导，TYK2多态性（如rs34536443）降低TYK2活性，与IBD保护相关。STAT3是Th17细胞分化的关键转录因子，其磷酸化（p-STAT3）直接参与Th17细胞的分化和功能维持。视黄酸受体相关孤儿受体γt（RORγt）由RORC编码，通过T-bet共表达维持pTh17可塑性。
2.2.3 TL1A/TNFSF15-DR3轴
肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A, TNFSF15）与死亡受体3（DR3）结合，促进T细胞活化和分化，从而放大肠道炎症。TNFSF15风险变异（rs6478109）与CD易感性增加相关。
2.2.4 IFN-γ信号轴
干扰素-γ（IFN-γ）是CD中过度表达的Th1特征性细胞因子，驱动上皮炎症。TYK2依赖性IFN应答基因与IBD活动性相关。在CD中，出现一种致病性CCR5+Th17亚群，共表达T-bet和RORγt，共同产生IL-17A和IFN-γ驱动炎症。
2.2.5 神经免疫-代谢轴
脑源性神经营养因子（BDNF）和溶质载体（SLC）转运蛋白是调控IBD中神经免疫-代谢相互作用的关键易感基因。BDNF在胃肠道广泛表达，调控肠道运动、分泌、感觉、免疫和黏膜完整性。SLC家族基因的多态性影响免疫细胞功能和代谢稳态，与IBD易感性密切相关。例如，SLC39A8是一种金属离子转运蛋白，通过维持锰（Mn）稳态参与肠道屏障功能的调控。
2.3 基因-细胞相互作用
IBD的发病机制根本上由免疫调控网络失调驱动。遗传易感性在免疫细胞的发育、功能和信号通路中起关键作用。自噬相关基因（如NOD2, ATG16L1）损害潘氏细胞功能和细胞内病原体清除。IL-23/JAK-STAT轴的过度激活促进促炎Th17细胞的分化和持续。上皮屏障完整性因紧密连接破坏、金属离子转运改变和上皮调控受损而减弱。促纤维化因子如TL1A的遗传风险激活TGF-β/Smad3通路，促成狭窄表型。
2.4 IBD发病机制中的基因-环境相互作用
基因与环境（尤其是微生物群和饮食）的相互作用塑造了IBD的宿主-微生物界面。IBD风险基因（如NOD2, ATG16L1）的变异损害黏膜屏障完整性，导致微生物失调。促炎饮食，特别是高脂饮食，破坏胆汁酸代谢并促进致病菌增殖。膳食纤维促进肠道蠕动和微生物平衡。茶提取物可调节共生和致病菌的组成，改变微生物代谢，可能缓解结肠炎症状。
3 关键免疫调节因子的功能与失调：最新进展
3.1 先天免疫哨兵
3.1.1 巨噬细胞
巨噬细胞通过自噬病原体清除和炎症调控介导肠道稳态。在IBD中，微生物触发驱动巨噬细胞向促炎M1表型极化。易感基因（ATG16L1, NOD2）突变损害自噬功能，加剧疾病严重程度。靶向巨噬细胞功能障碍的治疗干预显示出前景，例如gp130抑制剂bazalidixen可重构髓系基质生态位并减轻CD中NOD2介导的纤维化。
3.1.2 树突状细胞
作为关键的抗原呈递细胞，树突状细胞（DCs）在稳态下通过诱导T细胞分化和维持免疫耐受启动先天免疫。DCs具有显著的异质性，包括常规DC（cDCs）、单核细胞来源的DC、浆细胞样DC（pDCs）和新近鉴定的DC3亚群。在IBD中，DCs失去致耐受能力，损害抗原呈递和T细胞极化。
3.1.3 先天淋巴样细胞
先天淋巴样细胞（ILCs）是关键的先天效应器，在肠道稳态中维持屏障功能。ILC1s通过分泌IFN-γ参与宿主防御，但其失调活性激活CD中的Th1驱动病理。ILC2s通过产生IL-5和IL-13介导病原体清除和组织修复。ILC3s表现出功能双重性，既可通过产生IL-22促进上皮修复和微生物群平衡发挥保护作用，也可分泌IL-17和GM-CSF激活驱动炎症反应的免疫网络。
3.1.4 中性粒细胞
作为免疫系统的早期反应者，中性粒细胞清除病原体并参与控制急性炎症，维持组织完整性。在IBD中，它们扮演双重角色——既有保护作用，也有致病作用。CD177+中性粒细胞亚群通过增强抗炎介质（IL-22, TGF-β）和抑制促炎细胞因子水平发挥保护作用。相反，中性粒细胞可通过致病性中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）造成黏膜损伤。
3.2 适应性免疫效应器
3.2.1 T细胞
适应性免疫系统主要通过T细胞的分化和功能调控在IBD发病机制中起关键作用。辅助性T（CD4+）细胞经典地分为Th1和Th2亚群。Th17细胞代表一个独特的CD4+效应谱系，在IBD中具有重要的调控功能。组织驻留记忆T（TRM）细胞延续慢性炎症，其调控依赖于抑制性受体TIGIT。
3.2.2 调节性T细胞
调节性T细胞（Tregs）通过抑制炎症和支持组织修复与稳态来维持免疫耐受。在IBD中，Tregs表现出功能不稳定性，并可能在细胞因子压力下转变为促炎状态。在炎症环境中，Tregs失去其抑制能力或获得效应样特征。
3.2.3 B细胞
B细胞通过分泌免疫球蛋白A和调控免疫反应参与体液免疫和耐受。在IBD中，B细胞功能障碍以淋巴浆细胞浸润和抗菌抗体产生为特征。调节性B细胞通过分泌IL-10抑制免疫。
4 靶向免疫调节：机制见解与临床转化
4.1 抗TNF-α疗法
抗TNF-α制剂（如英夫利昔单抗、阿达木单抗）中和可溶性和膜结合肿瘤坏死因子-α（TNF-α），这是IBD个体肠道炎症的主要促炎细胞因子。通过抑制TNF-α与其受体（TNFR1/2）的结合，这些制剂抑制下游NF-κB信号并减少IL-6/IL-1β产生。尽管疗效确切，抗TNF-α疗法面临继发性失应答（LOR）的挑战。
4.2 IL-12/23 p40抑制剂（乌司奴单抗）
乌司奴单抗是一种靶向IL-12和IL-23共享p40亚基的人源化单克隆抗体，抑制这些细胞因子与其受体（IL-12Rβ1/IL-23R）的结合。这种阻断抑制Th1/Th17细胞极化并减轻黏膜炎症。
4.3 IL-23 p19抑制剂（古塞奇尤单抗、瑞莎奇珠单抗、米利奇珠单抗）
与p40抑制剂相比，IL-23 p19抑制剂选择性靶向IL-23 p19亚基，保留IL-12介导的免疫监视并降低机会性感染风险。这些药物在既往抗TNF-α治疗失败的患者中仍保持疗效。
4.4 抗整合素（维多珠单抗、那他珠单抗）
维多珠单抗是首个获批用于IBD的抗整合素，通过阻断α4β7整合素与黏膜地址素细胞粘附分子-1（MAdCAM-1）的相互作用，选择性抑制肠道淋巴细胞迁移及相关炎症。那他珠单抗（抗α4整合素）获批用于中重度CD，但因进行性多灶性白质脑病（PML）风险使用受限。
4.5 奥扎莫德（S1P受体调节剂）
奥扎莫德是首个获批用于UC的口服S1P受体调节剂。在III期UC试验中，奥扎莫德优于安慰剂。常见不良事件包括短暂淋巴细胞减少、肝酶升高和头痛。
4.6 JAK抑制剂
JAK抑制剂靶向细胞内酪氨酸激酶（JAK1–3, TYK2）。托法替布是一种泛JAK抑制剂，缺乏选择性，与显著的脱靶毒性相关。乌帕替尼和菲格替尼是选择性JAK-1抑制剂，已获批用于UC治疗。
4.7 抗TL1A抑制剂
抗TL1A疗法靶向Th1/Th17通路，显示出IBD黏膜愈合的潜力。PRA023（tulisokibart）和PF-06480605（RVT-3101）等药物在临床试验中显示出有希望的效果。
4.8 IL-36抑制剂
IL-36信号通路是维持肠道稳态和调节炎症反应的关键介质。斯泊奇单抗是一种新开发的人源化单克隆抗体，特异性抑制IL-36通路。
4.9 IL-6交叉信号抑制剂
在IBD中，IL-6水平显著升高并与疾病活动度、复发和炎症严重程度密切相关。奥拉奇西普（TJ301, FE 999301）是一种首创的可溶性IL-6受体（sIL-6R）/IL-6复合物抑制剂，特异性阻断IL-6反式信号。
4.10 低剂量IL-2
低剂量IL-2（LD-IL-2）疗法旨在恢复Treg介导的耐受，同时避免全局免疫抑制。
4.11 Treg过继疗法
Treg过继疗法旨在通过分离、扩增和回输自体Tregs来恢复发炎肠道中的免疫稳态，特异性抑制致病性效应T细胞，特别是Th17细胞，从而重新平衡失调的Th17/Treg轴。
4.12 肠道微生物群与微生物代谢物
肠道微生物群对维持宿主生理功能至关重要。IBD患者表现出微生物失调，其特征是微生物多样性减少、抗炎厌氧菌减少和促炎细菌物种增加。益生菌补充和粪便微生物移植（FMT）已显示出通过调节微生物组成改善结肠炎的潜力。微生物代谢物，包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸和吲哚衍生物，有助于调节肠道屏障完整性和免疫稳态。
4.13 纳米医学
纳米治疗利用纳米粒子（胶束、脂质体或聚合物纳米粒子）实现精确的位点特异性药物递送，克服传统IBD疗法的局限性。
5 迈向精准医学：整合遗传学、免疫学与治疗学
5.1 现有生物标志物的局限性
IBD中的生物标志物研究已显著推进，旨在为诊断、预后和治疗选择提供非侵入性或微创解决方案。然而，关键挑战依然存在。C反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白（FC）仍是IBD诊断和监测的一线工具，但缺乏区分CD和UC的特异性。炎症和治疗反应的时空变异性使生物标志物验证复杂化。
5.2 易感基因和表达谱分析在IBD中的预测潜力
易感基因和基因表达谱分析为预测IBD风险、表型和预后提供了有前景的途径。易感基因，特别是通过GWAS识别的那些，使得通过多基因风险评分（PRS）进行IBD风险分层成为可能。转录组范围关联研究（TWAS）通过整合遗传和表达数据进一步改善风险预测。
5.3 基于免疫细胞的生物标志物：诊断、表型分析和预测效用
外周血和肠道组织中的免疫细胞分析在推进IBD个体化管理方面具有显著潜力。免疫细胞比率，包括中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）和血小板-淋巴细胞比率（PLR），在诊断IBD和评估疾病活动度方面也具有临床效用。
5.4 IBD中的个体化药物选择：遗传和免疫特征
遗传标志物在预测IBD患者对特定药物反应方面具有重要意义。HLA-DQA1 * 05等位基因携带增加英夫利昔单抗或阿达木单抗的免疫原性（抗药物抗体ADAs）和继发性失应答风险。免疫特征如Th17细胞活性和特定巨噬细胞亚群的丰度也是IBD治疗反应的重要预测因子。治疗药物监测（TDM）是IBD生物制剂管理的关键工具。整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和微生物组数据可以开发稳健的预测算法。人工智能（AI）在推进个体化IBD治疗方面也具有巨大潜力。
6 讨论
IBD的发病机制复杂且涉及多因素，包括各种免疫细胞之间复杂的相互作用以及关键信号通路的失调。免疫调控网络在IBD病理生理学中起核心作用。此外，遗传因素与IBD易感性相关。当代治疗策略，如靶向IL-12/23的单克隆抗体和JAK抑制剂，通过调节这些失调机制显著改善临床症状和患者生活质量。
尽管IBD治疗学取得实质性进展，若干挑战依然存在。首先，患者间疾病表现和治疗反应的显著异质性使个体化治疗方法的实施复杂化。其次，疾病进展过程中免疫细胞的功能可塑性增加了治疗的复杂性。此外，目前缺乏能够可靠预测疾病进程和治疗反应的经过验证的生物标志物，阻碍了精准医学的实施。长期免疫抑制治疗也存在风险。
神经免疫、代谢-免疫和表观遗传-免疫轴之间的相互作用在IBD发病机制中起关键作用。研究强调了肠道微生物群-宿主相互作用在维持肠道免疫稳态中的关键重要性。此外，表观遗传修饰对IBD中的基因表达和免疫反应具有关键的调控影响。未来的研究应优先阐明这些复杂的调控网络，为开发新型治疗策略提供信息。
由于其机制和对局部微环境的动态反应，TRM细胞作为IBD治疗靶点显示出有前景的前景。然而，目前针对TRM的治疗策略在很大程度上仍是理论性的，其临床疗效的直接证据有限。未来的研究应阐明TRM的调控网络并完善靶向方法以改善IBD治疗。
精准医学的出现加速了IBD管理中个体化治疗策略的实施。整合基因组学、蛋白质组学和其他多组学分析技术能够更准确地评估个体免疫状态和疾病风险，从而支持制定量身定制的治疗方案。
7 结论
精细定位、功能基因组学和单细胞多组学的进展已识别出风险位点内的致病突变，并揭示了对IBD免疫细胞功能具有重要意义的新基因。当前IBD的治疗格局涵盖细胞因子阻断、细胞内信号抑制和新兴方法。虽然靶向IL-23的生物制剂提供了增强的细胞选择性，JAK1抑制剂表现出强效疗效，但其安全性特征需要个体化的风险-获益评估。有前景的新兴策略具有变革潜力，但需要严格的临床验证。未来的进展将依赖于整合遗传预测因子、TDM和机制协同作用，以应对日益复杂的治疗范式。尽管IBD治疗已从广泛的免疫抑制转向精准生物制剂和细胞干预，但IBD固有的异质性仍然是主要挑战。优先开展免疫调控机制的基础研究、开发精准治疗药物以及识别新型生物标志物和诊断工具，对于实现持续缓解并最终治愈IBD至关重要。
