《Frontiers in Epigenetics and Epigenomics》：Metabolic reprogramming and epigenetic effects due to reducing sugars and glycation products in cancer
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本综述系统阐述了还原糖（葡萄糖/果糖）及其代谢中间体通过促进晚期糖基化终末产物（AGEs）积累、激活AGE-RAGE轴，驱动代谢重编程与表观遗传修饰（如组蛋白乳酸化、乙酰化、糖基化及DNA甲基化异常）的分子机制，揭示了代谢-表观遗传交叉对话在肿瘤发生发展中的关键作用，为开发靶向代谢异常与表观遗传调控的联合疗法提供了新视角。
癌症细胞拥有重新编程自身代谢的能力，以满足其增殖和生存需求。这些代谢改变涉及多种活性代谢物的形成，这些代谢物与表观遗传修饰或重塑相关联，共同通过自我延续的反馈环路驱动肿瘤发生。在各种代谢应激源中，还原糖（主要是葡萄糖和果糖）、乳酸、乙酰辅酶A、糖酵解中间体（如3-脱氧葡萄糖酮、乙二醛、多元醇途径代谢物）以及甲基乙二醛，能有效调控染色质重塑和基因表达。这些过程导致DNA甲基化和组蛋白修饰（包括乙酰化、甲基化、多唾液酸化、乳酸化和糖基化）失调，从而建立肿瘤发生环境。
还原糖和糖酵解中间体水平升高也促进了一大类称为晚期糖基化中间体（AGIs）和晚期糖基化终末产物（AGEs）的反应性分子的形成。这些产物与其受体RAGE相互作用，激活信号级联反应，导致氧化应激、炎症和异常基因调控。此外，AGE-RAGE轴通过影响关键信号通路（包括PI3K/AKT/mTOR和NF-κB）来重编程癌症代谢。还原糖和非酶糖基化反应诱导的表观遗传改变和代谢扰动也通过细胞外基质（ECM）重塑、血管生成和免疫逃逸影响肿瘤微环境（TME）。
正常细胞中，不同的细胞过程受到精细调控，某些失调可能将正常细胞转变为肿瘤细胞。代谢失调是癌症细胞的标志之一。快速生长的癌症细胞需要大量的细胞构建模块和能量来维持其生长，这通过代谢重编程实现。糖酵解中间体作为代谢的核心，是这些构建模块的前体。通过Warburg效应，即使在有氧条件下，快速利用葡萄糖并随之产生乳酸，是癌症细胞代谢的一个标志。葡萄糖的快速利用通过底物水平磷酸化提供快速的ATP，以支持快速癌细胞分裂的需求。除了葡萄糖，果糖也已知能促进无氧糖酵解，从而有利于癌细胞增殖。癌症细胞通常具有许多酶（包括己糖激酶2（HK2）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脱氢酶A（LDH-A）同工酶）的活性和表达增加，这些酶共同确保了高糖酵解速率及其中间体的可用性。这些酶及相关代谢物也已知会改变癌细胞中DNA和染色质的表观遗传状态。
真核生物中DNA和染色质的表观遗传特征是动态的，在细胞分裂、代谢紊乱、肥胖和癌症等条件下，局部和全局特征会发生改变。除了改变辅因子水平，还原糖还产生其他具有影响表观基因组潜力的反应性中间体。还原糖如葡萄糖和果糖及其反应性代谢物在癌症代谢失调过程中已知会产生AGEs，而AGEs被认识到可促进癌症的侵袭性和进展。葡萄糖和果糖都能产生AGEs，尽管果糖在化学上比葡萄糖更具反应性。AGEs通过与受体（即晚期糖基化终末产物受体（RAGE））相互作用，引起促炎信号级联反应，从而显示其有害影响。一些研究指出，与未患糖尿病的癌症患者相比，患有糖尿病的癌症患者发生转移的风险更高且预后更差。长期高血糖和相应的AGEs增加表明AGEs与癌细胞转移潜力增强之间存在普遍联系。
高葡萄糖浓度、癌症代谢与表观遗传
葡萄糖是正常细胞的主要能量来源，对癌细胞而言更是如此。正常细胞的代谢通过胰岛素和胰岛素样生长因子-I和II（IGF-I和IGF-II）等激素进行调节。某些代谢紊乱，如II型糖尿病（T2D）、代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）和肥胖，已知会因代谢改变和相关的表观遗传变化而促进肿瘤发生。一些细胞依赖胰岛素信号进行葡萄糖的内化，而大脑、肝脏、红细胞、肾脏、内皮细胞不依赖胰岛素，因此更容易受到高血糖相关并发症的影响。据报道，由高血糖驱动的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）（已知调节代谢）和P16（已知调节细胞周期）启动子高甲基化会促进结直肠癌和胰腺癌。高血糖已知会促进组蛋白O-GlcNAcylation，通过改变染色质可及性有利于致癌基因表达。高血糖被认为通过破坏两种关键酶——腺苷一磷酸（AMP）活化蛋白激酶（AMPK）和Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）的活性来介导其促癌表观遗传效应。
在正常细胞中，AMPK已知作为葡萄糖和能量传感器，而TET2是主要的DNA去甲基化酶。TET2是一种α-酮戊二酸和Fe2+依赖的双加氧酶（α-KGDDs）表观遗传酶，通过将5-甲基胞嘧啶（5mCs）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）来维持DNA甲基化。在生理条件下，AMPK介导TET2的磷酸化，从而保护它并维持其肿瘤抑制活性。但在如血液系统恶性肿瘤，特别是髓系肿瘤中，高葡萄糖水平导致AMPK失活，进而引起TET2不稳定，导致DNA高甲基化。在小鼠和人类研究中，内在的TET2突变被证明可以通过外在因素（如高血糖应激）激活，如在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）中，TET2不稳定导致白血病前状态的进一步恶化。
生物系统根据营养可用性改变细胞代谢的能力是维持代谢稳态的核心。葡萄糖、脂肪酸、乙酸盐、谷氨酰胺和乳酸都能贡献于乙酰辅酶A的产生。它是一个中心代谢物和组蛋白乙酰化的主要乙酰基供体，影响组蛋白乙酰化和基因组功能，进而影响癌症进展。乙酰辅酶A的过量产生导致组蛋白乙酰转移酶（HATs）促进全局组蛋白乙酰化，从而改变染色质结构，使其更容易被转录因子接近，导致生长相关基因的过度表达，最终促进肿瘤发生。癌细胞的过量糖酵解导致乳酸积累，负责肿瘤细胞微环境的酸化。乳酸也参与抑制抗肿瘤免疫反应、支持耐药性、侵袭和炎症，以及表观遗传修饰如乳酸化。
葡萄糖是癌细胞的主要燃料来源，其在表观遗传介导的肿瘤细胞调控中的作用需要进一步研究。沉默信息调节因子1（SIRT1）是一种NAD+依赖的III类组蛋白去乙酰化酶，维持葡萄糖稳态，调节去乙酰化，并作为恶性肿瘤进展的关键参与者。SIRT1抑制肿瘤，其表达降低与神经胶质瘤患者预后不良相关。最近有报道称，癌细胞中高浓度的葡萄糖可以通过下调SIRT1表达，导致乙酰化高迁移率族蛋白B1（HMGB1）水平增加，从而促进神经胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。另一方面，在糖尿病和癌症中，通过改变的NAD+/SIRT1途径也报道了组蛋白的去乙酰化。NAD+（细胞的能量等价物）的可用性对SIRT1的活性至关重要。SIRT1从组蛋白（尤其是H3K9和H4K16）上去除乙酰基，这些位点参与基因表达和调控。这些组蛋白的去乙酰化产生更浓缩的染色质结构，从而抑制基因转录。该酶也使非组蛋白（如p53、FOXO）去乙酰化，这些蛋白通常与癌症和糖尿病有关。
根据细胞背景和癌症类型，SIRT1已知扮演肿瘤促进因子和抑制因子的角色。在某些乳腺癌和结直肠癌亚型中发现SIRT1表达升高，它通过去乙酰化和抑制p53样肿瘤抑制蛋白来促进癌性生长。癌症扩散是凋亡抑制以及与转移和耐药性相关的调节通路抑制的结果。在其他癌症如胃癌、肝细胞癌（HCC）和膀胱癌，以及一些乳腺癌和卵巢癌病例中，基于独特的细胞定位，SIRT1表达下调。在胃癌中，通过NF-κB通路下调癌基因ARHGAP5表达和细胞周期蛋白D1（CCND1）的转录来抑制生长。在HCC中，基于上下游分子的细胞定位，SIRT1表现出双重行为，这需要进一步研究。
高细胞内葡萄糖也激活多元醇途径（PP），该途径将葡萄糖代谢转向果糖生产，促进氧化应激、炎症和化疗耐药。有报道称葡萄糖转化PP与癌细胞的上皮-间质转化（EMT）之间存在联系，这使它们具有强侵袭性和耐药表型。多元醇途径涉及通过两步酶促反应（由醛糖还原酶（AKR1B1）和山梨醇脱氢酶（SORD）催化）将葡萄糖转化为果糖。在正常血糖条件下，PP的活性似乎可以忽略不计，但在高血糖条件下，如糖尿病中，其活性增加，并与许多糖尿病并发症相关。由于癌症中的葡萄糖依赖性以及氧化应激诱导的炎症作用，PP可以被视为研究癌症进展的优秀靶点。PP在肿瘤发生中的重要性也在各种研究中得到证明，其中PP的限速酶AKR1B1功能受损会减弱细胞生长、癌前病变形成、迁移能力以及转移。最近，也在体外和鼠异种移植模型的遗传和药理学操作研究中探讨了PP的重要性，他们揭示了PP活性对于非小细胞肺癌（NSCLC）的生长和生存是不可或缺的。发现PP缺乏导致与ATP缺乏和DNA损伤相关的多因素缺陷，从而诱导凋亡。他们还表明，PP产生的果糖以及其他非糖酵解己糖，通过维持NF-κB活性和诱导氧化代谢转变，促进癌细胞生存和化疗耐药。考虑到PP对癌细胞生长和生存的重要性，它可以被视为未来针对癌症进展的治疗方法的候选靶点。
高葡萄糖浓度和反应性糖酵解中间体也与AGEs产量增加相关。这些是通过不同机制形成的复杂化合物组，涉及美拉德反应、葡萄糖氧化和过氧化反应以及多元醇途径。AGEs在癌症发展和进展中的重要性近年来吸引了研究人员的注意。AGEs可以通过不同机制介导癌细胞中的几种表观遗传效应，例如上调参与DNA去甲基化的TET1表达，以及诱导应激和激活下游信号通路。
乳酸化与表观遗传
癌症细胞中改变的代谢也意味着乳酸产量增加，乳酸促进乳酸化，即乳酸分子与组蛋白和其他蛋白质上的赖氨酸残基结合。这种翻译后修饰（PTM）值得注意，因为高乳酸水平是癌细胞中Warburg效应的标志。乳酸产量增加与乳酸化之间的关系为理解癌细胞中代谢和表观遗传变化之间的关联提供了新的见解。由于Warburg效应以及细胞外乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCT1/2）重新进入或激活G蛋白偶联受体（GPR81）（刺激MAPK/ERK通路进一步增加MCT表达作为正反馈调节）导致的高细胞内乳酸水平诱导了乳酸化。乳酸化通过几种机制促进肿瘤发生，例如刺激促癌信号通路（JAK-STAT和PI3K/Akt/mTOR），从而激活某些癌基因。另一方面，在子宫内膜癌中，抑制组蛋白乳酸化相应地减少了PI3K/Akt/HIF-1α信号传导和由于糖酵解基因减少导致的乳酸生成。此外，免疫细胞（如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs））中的乳酸化诱导免疫抑制微环境，从而促进癌症生长。这些细胞释放抑制因子，抑制自然杀伤（NK）细胞和T细胞的反应，促进肿瘤免疫逃逸，并最终支持肿瘤进展。据报道，胃癌组织中的乳酸化水平显著高于癌旁组织，且与预后不良相关。缺氧诱导的糖酵解通过增加乳酸化增强β-连环蛋白的稳定性和表达，从而促进结直肠癌细胞的恶性增殖。具体而言，H4K12的乳酸化已成为多种恶性肿瘤的潜在生物标志物。此外，H3K9的乳酸化据报道通过增加某些促血管生成基因的表达来激活血管生成。而且，当乳酸化时，DNA修复蛋白如MRE11和NBS1显示出改善的功能，从而提供化疗耐药性。最近报道，通过细胞周期蛋白B2（CCNB2）、KRT19和lncRNA NEAT1在H3K18的组蛋白乳酸化可促进PDAC、NSCLC和血管瘤中的糖酵解和肿瘤进展。此外，HNRNPA1的乳酸化通过剪接PKM2促进了膀胱癌中的代谢重编程。而且，组蛋白乳酸化促进了BRAF突变未分化甲状腺癌细胞的增殖。体外研究表明，BRAFV600E重编程细胞蛋白质乳酸化以增强间变性甲状腺癌（ATC）生长，并且抑制乳酸化机制与BRAFV600E抑制剂协同作用以抑制ATC进展。证明了乳酸化通过抑制腺苷酸激酶2（AK2）活性增强肝癌细胞的增殖和转移。他们对一个前瞻性收集的乙型肝炎病毒相关肝细胞癌（HCC）队列进行了全局乳酸化组分析，并在非组蛋白上鉴定了9,256个赖氨酸乳酸化位点。他们注意到K28的乳酸化抑制了AK2的功能，促进了HCC细胞的增殖和转移。基于充分的证据，乳酸化已成为一种重要的PTM，它将改变的碳水化合物代谢与癌症中的表观遗传调控联系起来。
高果糖、癌症代谢与表观遗传
过量果糖在癌细胞中的影响尚未得到充分探索，但新兴证据表明果糖在重塑癌症代谢和表观遗传调控中起着重要作用。在某些癌症中，果糖衍生的脂质作为膜生物合成和生长的优选碳源。如HCC、肺癌和胶质母细胞瘤（GBM）等癌症类型在葡萄糖缺乏或缺失时通过上调GLUT5表达转向果糖代谢。值得注意的是，果糖通过酮己糖激酶（KHK）磷酸化产生果糖-1-磷酸（F1P），绕过了糖酵解的调节机制，使癌细胞能够独立于葡萄糖可用性来维持生物能量和生物合成需求。
膳食果糖通过GLUT5和/或GLUT2转运到肝细胞中，不依赖胰岛素。由于果糖激酶/KHK的调节能力差，果糖代谢绕过了两个限速步骤，即磷酸果糖激酶的调节和胰岛素的影响。因此，过量的果糖被迅速分流到新生脂肪生成（DNL）和糖原生成中。持续的果糖超载导致代谢失调，其特征是胰岛素抵抗和肥胖。因此，升高的乙酰辅酶A促进炎症、脂肪生成和糖酵解基因启动子处H3K9和H3K27的乙酰化。此外，F1P激活固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1），这是脂肪生成的关键调节因子，从而促进促癌环境，包括增加脂肪酸合酶活性，以及通过mTOR通路促进迁移和侵袭。而且，对果糖代谢至关重要的ALDOB（醛缩酶B）也被报道促进果糖依赖性肝癌细胞转移。
果糖诱导代谢转变和肿瘤发生的表观遗传后果
果糖的影响超越了代谢重编程，直接影响表观遗传景观。过量果糖摄入与胰腺癌、前列腺癌和小肠癌的风险相关。
果糖代谢的一个显著特征是其优先通过磷酸戊糖途径（PPP）的非氧化分支进行路由。癌细胞中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和转酮酶活性增加增强了核糖-5-磷酸的可用性，用于核苷酸和尿酸合成，从而提供增殖优势。升高的果糖通量也使果糖-6-磷酸和甘油醛-3-磷酸超载，这些被分流用于生产乙酰辅酶A，导致组蛋白乙酰化增加，从而导致促炎和促纤维化基因的上调，促进肝肿瘤发生。因此，增加果糖摄入可以驱动多种表观遗传修饰，包括改变的DNA甲基化、组蛋白标记和非编码RNA表达。
果糖驱动的表观遗传交叉对话与代谢失调
在缺乏KHK表达的癌症中，果糖代谢可以外包给肝脏，肿瘤细胞劫持肝脏来源的脂质，特别是溶血磷脂酰胆碱（LPCs），以支持加速增殖。这种代谢交叉对话在黑色素瘤、乳腺癌、宫颈癌和HCC的动物模型中观察到，其中高果糖消耗增加了肿瘤负荷，而不影响体重或胰岛素水平。除了脂肪生成，高果糖摄入能够快速生产二羰基前体，其速率甚至高于葡萄糖。这反过来促进AGEs积累，导致外周胰岛素抵抗、血脂异常、炎症、尿酸水平升高，所有这些都与肿瘤发生紧密相关。
人群研究强化了上述机制观察。一项涉及435,674个体的大规模队列研究发现，膳食果糖特异性增加了肠癌的风险，而其他添加糖（包括单糖和双糖）与食管腺癌相关。在非裔美国人结直肠癌中，过量果糖摄入对应于DNA中独特的差异甲基化区域（DMR），影响通过诸如脂肪酸代谢和糖酵解等途径的通量。这些修饰也改变了LDHA表达，突出了饮食、代谢重编程和癌症易感性种族差异之间的相互作用。
过量果糖消耗是NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的主要贡献者，后者常进展为肝癌。DNL驱动的脂质积累、炎症和氧化应激创造了促癌的肝脏环境。果糖代谢还消耗S-腺苷甲硫氨酸（SAM），从而降低SAM/S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）比率，进而减少DNA和组蛋白甲基化。这种转变有利于脂肪生成基因的表达并加剧脂肪肝进展。因为SAM:SAH比率（甲基化指数）决定了甲基化潜力，其降低导致广泛的低甲基化。因此，从乙酰化到甲基化，果糖驱动的多种机制有助于改变驱动癌症代谢的表观遗传变化。
糖基化中间体、染色质糖基化与癌症中的表观遗传
糖酵解和其他相关途径如糖异生和PPP已知会自发产生高反应性的α-酮醛（二羰基化合物）作为副产物，即乙二醛（GO）、甲基乙二醛（MGO）和3-脱氧葡萄糖酮（3-DG）。由于癌细胞过度活跃地利用葡萄糖，因此这类细胞也会产生更高水平的这些二羰基化合物。这三种代谢物是有效的糖基化剂，因此它们统称为AGIs，导致AGEs的形成。三碳糖，主要是甘油醛-3-磷酸（G3P）和二羟基丙酮磷酸（DHAP）已知产生微量MGO，MGO在生理条件下以非酶促方式与DNA和蛋白质反应。哺乳动物细胞具有酶促机制，即乙二醛酶来防御MGO，但免疫组织化学分析显示，在102名晚期结直肠癌患者中，与早期肿瘤相比，MGO水平高而乙二醛酶活性低，提示MGO的促肿瘤作用。除了MGO的自发产生，糖的增强利用由于癌细胞中的氧化还原失衡促进ROS生成。这反过来促进糖氧化和脂质过氧化。ROS（尤其是多不饱和脂肪酸（PUFA））的脂质过氧化促进反应性羰基物种（RCS）的形成，即丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE），两者都进一步促进AGEs生产。谷胱甘肽（GSH）在减轻氧化损伤和通过乙二醛酶系统解毒MGO方面起着至关重要的作用。氧化应激消耗还原型GSH，从而有助于MGO积累，进而促进AGEs积累。AGEs通过激活AGEs受体进一步促进ROS积累，因此使整个情况在癌细胞中循环往复且永无止境。
DNA和组蛋白上的非酶糖基化影响染色质中的组蛋白-组蛋白和组蛋白-DNA相互作用，进而影响表观遗传调控。组蛋白的碱性性质和长半衰期使其极易发生糖基化，新兴证据表明糖基化介导的表观遗传改变可以通过调节关键代谢基因的表达来影响细胞功能。糖及其衍生物（包括MGO、乙二醛和二羰基化合物）是高反应性糖基化中间体，糖基化反应的程度取决于AGIs的时间和浓度。
AGIs与组蛋白修饰
组蛋白修饰已知会改变基因表达动力学。细胞代谢与组蛋白的甲基化和乙酰化密切相关。特定的组蛋白尾部PTMs在基因组精确位置促进异染色质或常染色质形成。这种修饰已知在肿瘤发生中起关键作用。具有赖氨酸和精氨酸的组蛋白尾部主要易受乙二醛和MGO的修饰。已显示MGO与组蛋白尾部上的精氨酸反应比与赖氨酸反应更多。发现H3/H2A/H2B/H4的N末端因MGO而被广泛修饰（H3更易受影响），这反过来影响了多种癌细胞系中这些组蛋白尾部上的典型PTMs，如乙酰化。
参与组蛋白PTMs的酶使用多种碳水化合物衍生的代谢物作为前体。例如，乙酰辅酶A转向组蛋白乙酰转移酶（HATs），其中增加的乙酰化打开染色质结构，使其更容易出现异常表达，刺激肿瘤发生。类似地，组蛋白H3的磷酸化由糖酵解酶PKM2催化，导致组蛋白去乙酰化酶HDAC3从染色质上移除，导致H3K9乙酰化增加，从而激活癌基因表达，促进肿瘤发生。另一个重要的翻译后修饰是组蛋白GlcNAcylation（O-GlcNAcylation），其中糖如葡萄糖、果糖或糖酵解副产物糖基化组蛋白H3和H4，破坏核小体组装，减少组蛋白乙酰化并降低组蛋白去甲基化酶（如EZH2）的活性，导致基因表达失调和癌症进展加速。
组蛋白尾部上的MGO加合物中和组蛋白的正电荷，影响组蛋白与DNA的紧密结合，从而促进染色质解压缩。MGO水平对染色质的影响是剂量依赖性的：低水平MGO中和导致染色质松弛和转录上调（类似于乙酰化），而慢性/高MGO暴露导致组蛋白和DNA之间的交联，诱导染色质压缩和基因沉默。在乳腺癌细胞系、异种移植瘤和患者肿瘤中，由于MGO导致的组蛋白糖基化破坏染色质结构和功能，导致基因组不稳定和
