《Frontiers in Aging Neuroscience》：Dual roles of lactate and lactylation modification in the nervous system: neuroprotection and neuroinjury
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本综述系统阐述了乳酸在神经系统中的双重角色（神经保护/损伤），重点分析了其通过能量代谢（如乳酸穿梭）、表观遗传修饰（乳酸化）及信号通路（GPR81、NF-κB等）发挥作用的具体机制，并探讨了相关药物靶点，为缺氧相关神经保护及神经系统疾病治疗提供了新视角。
乳酸是葡萄糖代谢途径中无氧氧化的终产物。传统上，乳酸被视为不完全氧化产生的代谢副产物。然而，最新证据表明，乳酸在神经系统中扮演着双重角色：神经保护和神经毒性。乳酸在神经系统中的多样功能受其浓度和不同信号转导通路的影响。本文重点阐述了乳酸通过能量代谢、神经退行性变、神经兴奋和神经炎症发挥功能的分子机制，特别是参与神经保护和神经损伤的信号通路。此外，我们还重点介绍了几种与这些过程相关的药物，旨在为特定条件（如缺氧）下的神经保护以及神经系统疾病的管理提供新的见解和治疗策略。
神经保护作用
能量支持
乳酸主要依赖“乳酸穿梭机制”实现神经细胞间的代谢串扰和信号通路激活，从而维持神经系统的能量稳态和细胞结构完整性。星形胶质细胞是神经系统中的主要乳酸生产者。AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通过磷酸化介导的硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）降解，促进葡萄糖转运体1（GLUT1）的表达和膜定位，从而增强糖酵解和乳酸积累，维持神经元能量供应。脊髓损伤后，星形胶质细胞中泛素C端水解酶L1（UCHL1）/6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）轴增强，导致糖酵解亢进和乳酸产生增加。升高的乳酸诱导组蛋白H4赖氨酸8乳酸化（H4K8la），进而促进UCHL1和糖酵解相关基因的转录，形成糖酵解/H4K8la/UCHL1正反馈环，支持神经元能量代谢并抑制铁死亡。
神经元依赖“乳酸穿梭”机制利用星形胶质细胞来源的乳酸进行能量代谢和功能调节。乳酸可直接在三羧酸（TCA）循环和电子传递链（ETC）中被氧化，或先转化为丙酮酸生成ATP，最终增强脑氧化代谢。同时，生理浓度（2–5 mM，神经元活动时升至4–10 mM）的乳酸代谢产生的ATP关闭ATP敏感性钾通道（KATP），从而维持神经元兴奋性并增强神经元电传导。此外，运动诱导的乳酸促进突触体相关蛋白91（SNAP91）在K885位点的乳酸化，增强其与网格蛋白组装淋巴髓系白血病蛋白（CALM）的相互作用，促进突触小泡运输，从而提高突触传递效率和应激韧性。
总之，乳酸通过“乳酸穿梭”机制介导神经细胞间的代谢串扰。星形胶质细胞通过AMPK和UCHL1/PFKFB3等途径增强糖酵解产生乳酸。神经元利用乳酸通过TCA循环产生ATP，并通过关闭KATP通道维持兴奋性；乳酸还诱导SNAP91等蛋白质的乳酸化以调节突触功能。这些机制共同维持神经系统的能量稳态和功能。
降低神经兴奋毒性和活性氧水平
乳酸通过其代谢物以及由此激活的一系列信号通路，在降低神经元兴奋毒性和氧化应激方面发挥着不可或缺的保护作用，其效果显示出显著的浓度依赖性。
神经元兴奋毒性主要是由于过度谷氨酸释放诱导的NMDA受体过度激活和大量钙离子内流，乳酸可以直接中和这种毒性。乳酸（5–10 mM，脑局部微环境中的生理相关浓度）通过单羧酸转运体（MCTs）转运进入神经元，并代谢为丙酮酸和NADH。丙酮酸来源的ATP被释放到细胞外，通过P2Y受体激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路，导致KATP通道开放、神经元超极化以及通过NMDA受体的钙离子（Ca2+）内流减少，从而防止兴奋性毒性死亡。同时，NADH通过ARALAR-苹果酸-天冬氨酸穿梭（ARALAR-MAS）支持线粒体功能，在葡萄糖利用受损时促进神经元存活。除了代谢，乳酸还调节蛋白质稳态和氧化应激反应。用20 mM乳酸处理可促进组蛋白H3赖氨酸18乳酸化（H3K18la）并上调蛋白酶体26S亚基非ATP酶14（PSMD14）基因的表达。PSMD14通过去泛素化维持丙酮酸激酶M2（PKM2）的稳定性，进而激活PTEN诱导激酶1（PINK1）介导的线粒体自噬，减少ROS产生，并抑制神经元PANoptosis。
在非神经元细胞中，乳酸通过调节自噬和应激反应通路有助于细胞保护。自噬促进受损细胞器和巨分子的清除，减轻氧化应激，并保护线粒体功能。类似地，10 mM乳酸（在秀丽隐杆线虫中）诱导轻微的ROS增加，激活保护性通路，包括未折叠蛋白反应（UPR）、核因子E2相关因子2（NRF2）介导的抗氧化通路和PI3K/蛋白激酶B（AKT）细胞存活信号通路，增强蛋白质稳态并延长寿命。相比之下，100 mM乳酸会加剧氧化应激但缩短寿命。
简言之，乳酸通过代谢激活PI3K通路防止兴奋性毒性神经元死亡；通过H3K18la诱导的PKM2稳定化促进线粒体自噬；并通过轻微诱导ROS激活包括UPR和NRF2介导的抗氧化反应在内的细胞保护通路。这些整合的代谢和表观遗传作用是乳酸在神经元存活中重要作用的基础。
减轻神经炎症
乳酸通过多种机制在减轻神经炎症方面发挥协同作用，包括激活特定信号通路、稳定基础蛋白和诱导表观遗传重编程，其功效具有细胞类型特异性和浓度依赖性。
在神经元中，乳酸主要通过受体介导的信号传导发挥抗炎作用。在缺血缺氧条件下，10 mM乳酸（最佳浓度，而15 mM乳酸效果减弱）与皮层和海马神经元中的GPR81受体结合，激活PI3K/Akt信号通路。该过程导致cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化及随后DNA甲基转移酶1（DNMT1）的表达，从而抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经炎症。
在小胶质细胞中，10 mM乳酸通过激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）下调趋化因子C-C motif配体7（CCL7）的表达，从而抑制NF-κB信号通路的激活并减少促炎细胞因子的释放。然而，50 mM乳酸的保护作用减弱，这表明高浓度乳酸可能抑制信号转导，值得进一步研究。乳酸还可以通过乳酸化直接改变基因表达谱，从而诱导免疫细胞的功能重塑。运动或缺氧诱导的乳酸促进H3K18la，减少促炎基因（如IL-1β、iNOS、TNF-α）的表达，支持神经修复和认知改善，而全局蛋白质乳酸化通过上调抗炎介质（如Arg-1、CD206、IL-10）改变脂肪酸结合蛋白5（FABP5）、半乳糖凝集素1（LGALS1）、波形蛋白（Vim）和神经丝轻链（NEFL）的表达，抑制M1并促进M2极化。
在星形胶质细胞中，30 mM乳酸在氧糖剥夺条件下直接结合N-myc下游调节基因2（NDRG2）蛋白，抑制其泛素化并抑制c-Jun磷酸化和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）转录，从而阻断神经炎症级联反应。此外，10 mM乳酸通过下调包括混合系列激酶域样蛋白（MLKL）、TNF-α和白细胞介素-1β（IL-1β）在内的促炎基因表达，同时上调抗炎基因IL-10以及抗凋亡基因B细胞淋巴瘤-extra Large（Bcl-xL）的转录水平，减轻细胞内钙超载，从而减轻神经炎症。
总之，在神经元中，乳酸通过结合GPR81受体并激活PI3K/Akt通路上调DNMT1表达来抑制神经炎症；在小胶质细胞中，通过激活HIF-1α抑制NF-κB通路以及诱导组蛋白H3K18乳酸化和全局蛋白质乳酸化，促进向抗炎M2表型转变；在星形胶质细胞中，通过稳定NDRG2蛋白抑制c-Jun/TNF-α通路，从而下调促炎因子并上调抗炎和抗凋亡基因，发挥抗炎作用。
神经可塑性与神经发生
乳酸通过调节线粒体功能、关键信号通路和表观遗传修饰，在增强突触可塑性和促进神经发生与血管生成中起关键作用。其机制复杂，涉及多种细胞类型和分子通路。
在神经元中，乳酸可以增强现有神经元网络的连接强度和功能，这是学习和记忆的基础。乳酸通过MCT2进入神经元后，促进突触蛋白（如PSD-95、Syn）的表达，上调Eph受体家族基因（如Epha4、Epha5），并促进轴突导向和突触可塑性。在代谢上，乳酸增加细胞内NADH/NAD+比率，从而增强NMDA受体活性和钙内流，导致神经可塑性相关基因如活性调节的细胞骨架相关蛋白（Arc）、细胞原癌基因Fos（c-Fos）、锌指蛋白268（Zif268）和脑源性神经营养因子（BDNF）的上调，最终支持记忆功能。运动引起的乳酸升高（12–20 mM）通过多种信号通路进一步强化突触可塑性。乳酸（约12.3 ± 3.5 mM）与海马神经元上的GPR81受体结合，激活细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）信号通路。该激活增强了过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）的活性，导致线粒体生物发生和融合蛋白（如MFN1、MFN2、OPA1）的上调，并最终诱导神经可塑性相关基因的表达以增强长时程增强（LTP）。或者，乳酸（血液中约13–20 mM）通过血液循环进入海马神经元，激活sirtuin 1（SIRT1）、PGC-1α和III型纤连蛋白域包含蛋白5（FNDC5）的表达，并促进BDNF释放。BDNF随后通过原肌球蛋白受体激酶B（TRKB）受体激活下游信号通路，从而增强学习记忆能力。然而，另一项研究表明，运动后升高的乳酸水平依赖MCT2而非乳酸受体HCAR1（GPR81）进入海马神经元，促进成年海马神经发生并增加成熟新生神经元数量，但并未改善认知学习记忆功能。
在神经干细胞和祖细胞中，乳酸直接刺激增殖和分化以支持神经再生。乳酸通过缩短细胞分裂周期和增加分裂细胞比例，直接刺激神经祖细胞（NPCs）的增殖，从而为神经再生提供细胞基础。在缺氧条件下，乳酸通过NDRG3依赖和非依赖途径促进神经干细胞分化。一方面，乳酸通过抑制其泛素化介导的降解来稳定NDRG3。由此产生的NDRG3-乳酸复合物然后激活细胞Raf-1（c-Raf）和ERK1/2通路以驱动细胞生长和血管生成，同时易位至细胞核，通过与转录因子TEA域转录因子1（TEAD1）和E74样ETS转录因子4（ELF4）相互作用促进神经元分化。另一方面，乳酸直接靶向真核翻译延伸因子1α2（EEF1A2）、Hes家族BHLH转录因子7（HES7）和转导蛋白样增强子分裂2（TLE2）以实现神经发生。
脑损伤后，乳酸提高核因子κB抑制子α（IκBα）的磷酸化水平，并释放NF-κB进入细胞核，随后激活血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达，导致血管生成和神经发生。此外，20 mM乳酸诱导组蛋白H3K9乳酸化（H3K9la），从而激活Ski相关新蛋白N（SnoN）转录并调节代谢重编程以利于NSCs的分化。类似地，H4K12乳酸化上调促增殖基因如MDM2和MDM4的表达，并抑制p53介导的凋亡，促进海马神经发生。乳酸还通过p300在K210和K249位点乳酸化非组蛋白甲基CpG结合蛋白2（MeCP2），从而抑制凋亡基因如程序性细胞死亡4（PDCD4）和磷脂酶A2组VI（PLA2G6）的转录并减少神经元死亡。
总之，在神经元中，乳酸通过增强NMDA受体活性上调神经可塑性相关基因，并通过激活GPR81/ERK和SIRT1/PGC-1α/FNDC5等信号通路来增强突触可塑性和学习/记忆。在神经干细胞中，它通过稳定NDRG3激活Raf/ERK通路或诱导包括H3K9、H4K12和MeCP2在内的蛋白质的乳酸化修饰来促进增殖和分化。脑损伤后，乳酸通过激活NF-κB通路进一步诱导血管生成和神经发生。
神经损伤作用
异常乳酸代谢加剧神经损伤
在脑缺血、创伤性脑损伤或衰老等病理条件下，受损的代谢通路导致乳酸异常积累。高浓度乳酸破坏离子稳态，诱导氧化应激，导致线粒体功能障碍，并通过异常乳酸化加剧损伤，最终导致神经元死亡和神经退行性疾病。
在神经元中，乳酸积累通过酸化微环境和激活特定通道直接损害神经元功能。在生理水平，乳酸激活神经元上的酸敏感离子通道1a（ASIC1a）通道，增强线粒体呼吸并减少ROS产生，以实现代谢协调和神经保护。相反，病理性的“乳酸风暴”（>5 mM）诱导细胞外酸中毒，导致ASIC1a过度激活、Ca2+内流紊乱，最终导致神经元凋亡。这表明不同浓度的乳酸不同程度地激活ASIC1a通道，从而介导不同的生物学效应。此外，细胞内乳酸上调脂质代谢基因如角鲨烯环氧化物（SQLE）和脂肪酸去饱和酶2（FADS2），导致脂滴异常聚集，从而抑制突触可塑性相关蛋白的表达，并促进神经元焦亡。乳酸积累破坏线粒体膜电位，诱导mPTP开放，触发细胞色素C释放，并抑制线粒体电子传递链复合物活性，最终导致caspase介导的凋亡。病理性乳酸化也导致神经元损伤。通过诱导组蛋白H3K14乳酸化抑制质膜Ca2+-ATP酶2（PMCA2）表达，乳酸导致细胞内Ca2+超载，促进铁依赖性脂质过氧化，最终加剧神经元铁死亡和脑损伤。类似地，病理水平的乳酸诱导线粒体翻译延伸因子Tu（Tufm）K286位点的乳酸化。这种非组蛋白乳酸化修饰损害了Tufm与外膜线粒体转位酶40（Tomm40）之间的相互作用，从而阻断线粒体自噬并加剧神经元凋亡。在外周神经系统（PNS）中，乳酸对神经元轴突发挥浓度依赖性双重功能。生理水平支持轴突能量代谢和再生。然而，长期升高至~10 mM（例如，通过雪旺细胞Rheb敲除）导致轴突线粒体中乳酸超载。这最初促进ATP产生，但最终诱导过量的ROS、线粒体损伤和轴突变性。
在星形胶质细胞中，由低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）调节的乳酸浓度决定了线粒体向神经元转移的效率。升高的乳酸诱导ADP-核糖基化因子1（ARF1）上K73的乳酸化，直接损害囊泡运输。这种抑制是浓度依赖性的，乳酸浓度越高，ARF1乳酸化程度越强，对转移的阻断作用也越强。
总之，在神经元中，乳酸通过ASIC1a过度激活诱导钙稳态失调和凋亡，通过上调SQLE/FADS2触发异常脂滴聚集并抑制突触可塑性，并通过H3K14乳酸化抑制PMCA2表达或通过Tufm乳酸化破坏Tufm-Tomm40相互作用，分别加剧铁死亡和损害线粒体自噬。在外周神经轴突中，慢性乳酸积累促进线粒体ROS过度产生和轴突变性。在星形胶质细胞中，乳酸通过诱导ARF1乳酸化抑制线粒体向神经元的转移。
乳酸化修饰放大神经炎症
升高的乳酸浓度和由此产生的蛋白质乳酸化修饰在多种疾病的发病机制中发挥广泛作用，包括神经退行性疾病、神经病理性疼痛和肿瘤免疫逃逸。这些效应主要通过破坏细胞代谢稳态、放大炎症反应、损害DNA修复过程和调节免疫细胞功能等机制介导。
在神经元中，异常乳酸代谢通过自我强化的反馈环路驱动神经退行性病理。在AD神经元中，增加的乳酸促进组蛋白乳酸化，导致配对盒蛋白6（PAX6）激活。这反过来抑制异柠檬酸脱氢酶3β（IDH3β）活性，形成一个IDH3β-乳酸-PAX6-IDH3β正反馈环，加剧TCA循环障碍并减少ATP产生。外周神经损伤（PNI）后，感觉神经元上调双调蛋白-表皮生长因子受体（AREG-EGFR）通路以激活PKM2依赖性糖酵解和乳酸积累；乳酸然后通过p300介导H3K18/H4K12乳酸化，上调激活转录因子3（ATF3）和C-C趋化因子受体1（CCR1）以诱导神经元过度兴奋并维持神经病理性疼痛。
在小胶质细胞中，乳酸作为神经炎症的关键介质，主要通过促进组蛋白乳酸化发挥促炎作用，靶向特定基因启动子以调节转录并激活下游通路。损伤激活的小胶质细胞和巨噬细胞（IAMs）经历糖酵解重编程产生乳酸，乳酸诱导组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）并促进C-X-C趋化因子配体16（CXCL16）基因转录，而CXCL16又抑制γ-干扰素（IFNγ）产生，从而加剧神经元死亡和脊髓损伤。此外，病理性升高的乳酸诱导H4K12la结合NOD样受体热蛋白结构域包含3（NLRP3）启动子，激活NLRP3/mTOR（雷帕霉素机制靶点）通路以抑制自噬流并加剧小胶质细胞激活。此外，通过促进H3K9la靶向溶质载体家族7成员11（Slc7a11）基因启动子，乳酸促进促炎前体的合成和释放，从而加剧多巴胺能神经元损伤。而且，乳酸通过E1A结合蛋白p300/染色体框同源物3（EP300/CBX3）复合物增强组蛋白乳酸化，上调CD47表达，抑制信号转导子和转录激活子3（STAT3）磷酸化，抑制小胶质细胞和巨噬细胞的吞噬作用，从而促进免疫逃逸。除了组蛋白修饰，乳酸还介导转录因子的非组蛋白乳酸化，直接增强其调节炎症相关基因的能力。在缺氧条件下，乳酸（20 mM，体外）增强p53乳酸化，驱动NF-κB核转位和促炎因子如IL-6、IL-1β和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的转录，协同放大代谢应激和神经炎症。此外，P300触发转录因子阴阳1（YY1）蛋白的Lys183乳酸化。这种非组蛋白乳酸化增强了YY1与炎症相关基因（包括干扰素调节因子1（IRF1）、吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和信号素4D（SEMA4D））启动子的结合亲和力，从而增加炎症因子分泌并促进小胶质细胞迁移以放大神经炎症。除了乳酸化依赖的通路，乳酸还通过代谢-电耦合机制调节小胶质细胞功能。在抑郁相关的AD中，小胶质细胞糖酵解驱动的乳酸积累上调Kv1.3通道（电压门控钾通道），促进含Aβ外泌体的释放和认知衰退。然而，Kv1.3的激活并非通过直接乳酸化实现，具体机制尚不清楚。
在星形胶质细胞中，乳酸通过表观遗传重编程调节免疫抑制效应，从而加剧神经损伤。乳酸诱导的H3K18la上调核苷酸结合寡聚化结构域包含2（NOD2），激活受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2/丝裂原活化蛋白激酶（RIP2/MAPK）和NF-κB通路，最终引发焦亡。
值得注意的是，小胶质细胞中的组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）表现出情境依赖性甚至相反的功能结果：在损伤诱导条件下（本节），H3K18la促进CXCL16转录并抑制IFNγ，从而加剧神经炎症；而在运动诱导条件下（“2.3 减轻神经炎症”部分），H3K18la抑制促炎基因如IL-1β、iNOS和TNF-α，从而支持神经修复。我们推测这种差异可能源于乳酸化靶向不同的基因组位点，随后激活不同的基因集合，以及乳酸浓度的变化影响乳酸化位点的特异性。然而，引用的两项研究均未指明所涉及的乳酸水平，这凸显了未来机制阐明的一个重要空白。
总之，在神经元中，乳酸通过组蛋白乳酸化形成IDH3β-乳酸-PAX6-IDH3β正反馈环加剧TCA循环障碍，或通过H3K18/H4K12乳酸化上调ATF3和CCR1来维持神经病理性疼痛。在小胶质细胞中，它通过H3K18la促进CXCL16转录抑制IFNγ释放，通过H4K12la激活NLRP3/mTOR通路抑制自噬，通过H3K9la靶向Slc7a11促进促炎前体释放，以及通过非组蛋白p53和YY1乳酸化增强NF-κB和炎症基因转录来加剧神经炎症。在星形胶质细胞中，乳酸通过H3K18la激活RIP2/MAPK和NF-κB通路诱导焦亡。
药物与治疗
靶向乳酸的药物主要调节乳酸代谢并抑制其信号通路。这些药物在癌症治疗领域应用
