《Frontiers in Immunology》：Nociplastic pain: the prominent role of non-neuronal cells in central and peripheral sensitization
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这篇前沿综述系统阐述了伤害性可塑性疼痛（NPP）作为一种独立慢性疼痛类型的机制，重点揭示了非神经元细胞（如免疫细胞、胶质细胞）通过介导中枢与外周敏化、调控突触可塑性在NPP发生发展中的核心作用。文章整合了临床前与临床证据，探讨了病毒预感染、遗传易感性等致病因素，并总结了潜在生物标志物及靶向非神经元细胞的治疗策略，为NPP的机制研究和药物开发提供了重要理论框架。
伤害性可塑性疼痛（Nociplastic Pain, NPP）是国际疼痛研究协会（IASP）近期明确定义的一种慢性疼痛机制，其特点是在缺乏明确组织损伤或体感系统病变证据的情况下，出现伤害性感知功能的改变。与伤害性疼痛（Nociceptive Pain, NCP）和神经病理性疼痛（Neuropathic Pain, NP）不同，NPP的病理基础主要源于伤害性处理过程中的适应不良性改变，涉及中枢和/或外周神经系统的敏化。
NPP的临床定义与诊断挑战
IASP为NPP制定了清晰的诊断标准，主要包括：疼痛持续时间≥3个月；呈区域性而非离散性分布；疼痛不能完全用伤害性或神经病理性机制解释；疼痛区域存在临床痛觉过敏体征。纤维肌痛（FMS）、复杂性区域疼痛综合征（CRPS）、肠易激综合征（IBS）等多种慢性疼痛疾病被归类于NPP范畴。然而，临床上NPP常与NP或NCP特征重叠，使得其精确诊断面临挑战。
NPP的潜在致病基础
多种因素可能参与NPP的启动与发展。病毒预感染被认为是重要前提条件之一，例如，部分患者在新冠病毒（COVID-19）或基孔肯雅病毒感染恢复后出现持续性疼痛，其机制可能与病毒破坏血脑屏障、引发中枢免疫细胞浸润及后续的神经炎症有关。遗传易感性在NPP中亦有体现，全基因组关联分析发现多个单核苷酸多态性（SNP）与慢性重叠疼痛条件（COPCs）相关。此外，酒精滥用、肠道菌群失调、特定温度节律改变以及性别二态性（女性发病率普遍高于男性）也是NPP的重要风险因素。
NPP的临床生物标志物探索
在生物标志物方面，研究提示血糖水平异常（如下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱相关的低血糖反应）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平降低、促肾上腺皮质激素（ACTH）反应亢进以及脑脊液中P物质（SP）浓度升高可能与NPP相关，为临床辅助诊断提供了潜在指标。
非神经元细胞在NPP中的核心作用
非神经元细胞，特别是循环免疫细胞和胶质细胞，在NPP的发病机制中扮演了关键角色。
循环免疫细胞
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单核/巨噬细胞：在NPP模型动物中发现巨噬细胞在背根神经节（DRG）等部位浸润，并通过释放一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎介质参与疼痛调节。
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中性粒细胞：中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）升高在FMS和IBS患者中被观察到，中性粒细胞向DRG的浸润可能促进NPP。
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肥大细胞：在FMS患者的皮肤和IBS患者的肠道组织中均发现肥大细胞数量增多和脱颗粒现象。其释放的类胰蛋白酶可通过激活蛋白酶激活受体-2（PAR-2），而组胺、5-羟色胺（5-HT）等介质则通过相应受体调控神经兴奋性。
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T淋巴细胞：CD4+T细胞过继转移可诱发受体小鼠痛觉过敏。NPP患者中存在Th1/Th2细胞比例失衡，以及IL-17A、IL-22、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子分泌异常。
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B淋巴细胞：来自FMS或CRPS患者的IgG抗体注射给 na?ve 小鼠可诱导痛觉超敏。B细胞可能通过产生自身抗体（IgG）以及释放I型干扰素（IFN）等途径参与NPP。
外周胶质细胞
卫星胶质细胞（SGCs）包裹着DRG中的神经元胞体。研究发现FMS患者的IgG可结合并激活SGCs，可能通过促炎细胞因子释放或干扰神经元-SGCs之间的通信（如降钙素基因相关肽/CGRP信号）来促进NPP。
中枢胶质细胞
中枢胶质细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）的激活和极化是NPP中枢敏化的核心环节。在NPP模型中，小胶质细胞倾向于向促炎的M1表型极化（标志物iNOS+，Arg-1-），而星形胶质细胞向A1表型转化。激活的胶质细胞通过多种信号通路（如MAPK、JAK/STAT、P2X7R/NLRP3）和介质，深刻影响突触可塑性。
非神经元细胞介导突触可塑性的细胞基础
非神经元细胞通过释放多种活性物质调控突触功能，从而影响中枢敏化：
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促炎细胞因子（PICs）：如IL-1β、IL-6、TNF-α可直接作用于神经元，增强兴奋性突触传递（如增加自发兴奋性突触后电流sEPSC频率），抑制抑制性传递（如减少自发抑制性突触后电流sIPSC频率），或通过激活胶质细胞形成正反馈环路。
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三磷酸腺苷（ATP）：通过P2X受体（如P2X4, P2X7）激活胶质细胞，影响长时程增强（LTP）或长时程抑制（LTD）。
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内源性大麻素：小胶质细胞来源的内源性大麻素（如AEA, 2-AG）通过作用于大麻素受体CB1和CB2，CB1激活可抑制神经元活性，CB2上调则促进小胶质细胞向抗炎表型转化。
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脑源性神经营养因子（BDNF）：小胶质细胞释放的BDNF通过TrkB通路，引起钾-氯协同转运蛋白2（KCC2）去磷酸化和下调，破坏Cl-稳态，从而削弱GABA能神经元的抑制作用，促进神经元超兴奋性。BDNF还能双向调节GABA能传递，并诱导脊髓突触传递的LTP。
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谷氨酸（Glu）：星形胶质细胞通过谷氨酰胺合成酶（GS）参与Glu-Gln循环，调控突触间隙Glu浓度。过度摄取Glu可能导致星形胶质细胞功能紊乱。Glu通过激活离子型谷氨酸受体（iGluRs，如AMPA受体、NMDA受体）和代谢型谷氨酸受体（mGluRs）影响突触可塑性。
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γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸（Gly）：胶质细胞参与GABA和Gly的代谢。免疫细胞释放的IL-1β和PGE2可抑制甘氨酸能突触的抑制功能，导致去抑制和痛觉过敏。
NPP的治疗策略展望
目前NPP的药物治疗多为借用其他疾病药物，如5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs，如度洛西汀）、钙通道调节剂（如普瑞巴林）等，直接靶向非神经元细胞的疗法尚在探索中。非药物疗法（如经颅直流电刺激、正念疗法、体育锻炼）以及一些民族药物（如乳香、睡茄）也显示出应用潜力。针对非神经元细胞及其介导的信号通路（如P2X7R、PAR-2、细胞因子受体等）开发特异性药物，是未来NPP治疗的重要方向。
总结与展望
NPP作为一种独特的疼痛机制，其核心在于非神经元细胞驱动的中枢与外周敏化。病毒预感染等因素可能作为“初次打击” predispose 个体，后续轻微刺激通过激活非神经元细胞，调控突触可塑性，最终导致NPP。深入揭示非神经元细胞与神经元之间的复杂对话，将为理解NPP病理生理机制和开发新型镇痛策略开辟新的道路。
