《Frontiers in Nutrition》：Prognostic nutritional index and survival in prostate cancer: an updated systematic review and meta-analysis
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本综述系统评价了预后营养指数（PNI）对前列腺癌患者预后的预测价值。通过荟萃分析发现，低PNI与较短的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著相关（HR=2.03）。研究首次应用GRADE框架进行证据分级，结果显示OS证据质量为中等，PFS证据质量为低。PNI作为一种反映机体营养免疫状态（营养-炎症轴）的复合指标，在前列腺癌风险分层和预后判断中具有重要潜力，尤其适用于资源有限地区。
引言
前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在过去几十年持续上升，尤其在老龄化社会中构成重大公共卫生挑战。在临床实践中，准确的风险分层对于主动监测、根治性手术、放疗或系统治疗等治疗方案的选择以及预后判断至关重要。目前主流的预后评估工具主要依赖于病理特征、血清前列腺特异性抗原（PSA）水平和TNM分期等临床分期系统。尽管这些指标在疾病诊断和初始分层中发挥关键作用，但在反映患者整体生理状态、治疗耐受性和长期生存潜力方面存在显著局限性。特别是对于接受阿比特龙、恩杂鲁胺等新型内分泌治疗或化疗的转移性患者，传统指标无法充分反映肿瘤生物学行为的异质性。这一评估差距促使研究人员不断探索能够整合机体全身状态的新型预后标志物。
近年来，肿瘤微环境研究揭示了营养-炎症轴在癌症进展中的核心作用。预后营养指数（PNI）是一项根据血清白蛋白浓度和外周血淋巴细胞计数计算的复合指标。由于它能客观反映机体的免疫防御能力和营养储备状态，已在胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤中显示出独立的预后价值。其理论基础是低白蛋白血症提示蛋白质代谢紊乱和慢性炎症状态，而淋巴细胞减少症反映了抗肿瘤免疫应答受损；这些条件共同构成了肿瘤进展的有利微环境。在前列腺癌领域，初步研究表明PNI可能与疾病进展相关，但该领域研究高度分散。现有证据主要来自单中心观察性研究，样本量普遍有限，人群特征同质。此外，研究设计存在显著异质性，包括PNI临界值的确定缺乏共识、预后终点选择不一致以及对混杂因素的控制程度不一。这些方法学差异使得不同研究结论难以直接比较，甚至可能导致相互矛盾的发现，严重阻碍了对PNI临床适用性的科学评估。
为应对上述知识空白并减少证据异质性，本研究设计并实施了一项系统性的证据整合工作。旨在通过系统文献检索，全面收集截至2025年6月发表的探讨PNI与前列腺癌预后关联的所有临床研究。核心目标聚焦于两个关键方面：首先，确定低PNI是否能作为前列腺癌患者全因死亡风险的独立预测因子；其次，使用GRADE框架标准化现有证据质量，为临床实践提供清晰建议。
方法
本项荟萃分析遵循PRISMA 2020声明，并在PROSPERO前瞻性注册。系统检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane数据库截至2025年6月的研究，以评估PNI在前列癌中的预后价值。检索词包括前列腺癌相关主题词和自由词，并结合“预后营养指数”或“PNI”。此外，手动审查了所有纳入随机对照试验的参考文献列表。文献检索无语言或日期限制。两名研究人员独立检索和评估相关文章，任何分歧由第三位作者解决。
纳入标准包括：患者为前列腺癌诊断者；暴露因素为低PNI；对照为高PNI；结局指标为任何生存结局，包括总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）等；研究设计为队列或病例对照。排除标准包括：研究方案、未发表研究、非原创研究、单臂研究、无足够数据的研究以及综述。
数据提取由两名研究者独立完成，分歧由第三位作者解决。从符合条件的研究中提取的信息包括：第一作者姓名、发表年份、研究地区、研究设计、研究人群、样本量、年龄、临界值、OS和PFS数据。优先提取多变量调整后的风险比（HR），仅在无法获得时使用单变量HR或从Kaplan-Meier曲线估算。
使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估纳入的队列和病例对照研究的质量，得分7-9分的研究被视为高质量研究。两名作者独立评估所有纳入研究的质量，分歧通过讨论解决。
使用Review Manager 5.4.1进行数据分析。生存数据使用HR作为合并效应量，二分类数据使用优势比（OR）。每个合并效应量均报告点估计值和95%置信区间（CI）。鉴于纳入研究存在临床和方法学异质性，所有结局均使用随机效应模型计算。使用卡方检验和不一致性指数（I2统计量）评估结局的异质性。若Q检验P值<0.10或I2 > 50%，则认为存在显著异质性。对于涉及两项以上研究的结局，通过逐一剔除单项研究进行敏感性分析，以评估每项研究对合并结局稳定性的影响。使用Stata 15.1软件通过Egger回归检验评估潜在发表偏倚。P值<0.05被认为具有统计学显著性。此外，根据GRADE框架对每个结局的证据质量进行评估和分级。
结果
文献检索、研究特征与基线
系统文献检索在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane数据库中共识别出857项相关研究。去除重复后，对408个标题和摘要进行了评估。最终，11项研究共2597名患者被纳入荟萃分析。部分研究涉及多个平行队列，最终提取出12个比较组。纳入文献的发表时间介于2017年至2025年之间。
PNI对OS的预后价值
OS结果综合自6个比较组。荟萃分析显示，较低的PNI与较短的OS显著相关（HR：2.03；95% CI：1.68，2.46；P < 0.00001），且无异质性（I2 = 0%，P = 0.71）。
PNI对PFS的预后价值
PFS结果综合自10个比较组。荟萃分析显示，较低的PNI与较短的PFS显著相关（HR：2.03；95% CI：1.65，2.50；P < 0.00001），异质性较低（I2 = 28%，P = 0.18）。
发表偏倚
使用Egger回归检验评估PNI对OS和PFS预后价值的潜在发表偏倚。发现OS无显著发表偏倚（P = 0.051），但PFS存在显著发表偏倚（P = 0.014）。
敏感性分析
通过逐一排除符合条件的研究，进行敏感性分析以评估每项研究对PNI预后价值总HR的影响。在剔除每项研究后，OS和PFS的新总HR均保持稳定。
GRADE评级
使用GRADE框架进行的证据质量评估显示，PNI与前列腺癌患者不同生存结局关联的证据质量存在差异。对于OS，证据质量被评为中等。这是因为荟萃分析显示低PNI与较短OS显著相关，精确度高，异质性极低。尽管所有纳入研究均为观察性设计，但由于观察到较大的效应量，对此进行了升级。此外，风险评估未发现严重的偏倚风险、间接性或不精确性问题。Egger检验的P值虽处于统计学显著性边界，但判定其未表明存在明确的发表偏倚，因此未对OS证据进行降级。对于PFS，证据质量被评为低。尽管合并HR也为2.03，异质性低，且在其他领域未发现严重问题，但Egger检验检测到显著的发表偏倚，导致证据等级被降级。该结果表明，已发表的关于PNI和PFS的研究可能存在选择性报告阳性结果的风险，从而影响了研究结果的可靠性。
讨论
本研究系统整合了11项前列腺癌患者临床研究的数据，更新并确认了PNI作为前列腺癌生存预测因子的普遍价值。核心发现表明，低PNI状态与较短的OS显著相关，并且在预测PFS方面具有相似效力。该结果具有潜在的临床意义——与Gleason分级或PSA水平等传统指标相比，PNI通过量化机体的营养-免疫状态，为从根治性手术到新型内分泌疗法等各种治疗方式的风险分层提供了一个补充维度。尤其值得注意的是，两个主要终点均显示出极低的异质性，这表明PNI的预后效力在不同地域人群、疾病分期和治疗背景下是一致的。这一发现部分解释了早期单中心研究相互矛盾的结论。
与之前的荟萃分析相比，本研究的创新之处在于：纳入了截至2025年更新、更全面的研究数据；首次在前列腺癌PNI预后研究领域系统引入并应用GRADE证据分级标准；实施了更严格的发表偏倚检验和敏感性分析。
对异质性来源的深入分析是理解结论普适性的关键。主要差异在于PNI临界值的确定、治疗背景的变异性以及随访时间的差异。敏感性分析证实，无论排除哪项研究，总HR均保持稳定，表明临界值的差异并未实质性影响总体结论。
尽管敏感性分析确认了合并HR值的稳健性，但临床背景的差异可能影响我们结果的普适性。这意味着在将“较低PNI预示较差生存”这一普遍结论直接应用于特定临床亚组时需要谨慎。
发表偏倚评估揭示了证据体的潜在脆弱性。OS分析未检测到显著发表偏倚，但PFS分析存在明确的偏倚风险。这种差异可能源于三个因素：关注替代终点的研究更倾向于发表阳性结果；小样本研究的效应量显著高于大样本研究；PFS作为肿瘤进展的早期指标更容易产生可发表的阳性结果。尽管敏感性分析确认了PFS结果的稳健性，但GRADE系统仍将其证据质量降级为“低”，表明未来需要通过前瞻性注册研究进一步验证。
作为血清白蛋白和淋巴细胞计数的复合指标，PNI预测效力的生物学基础可能涉及三条通路。首先，低白蛋白血症直接反映了蛋白质-能量营养不良状态，导致组织修复能力下降和治疗耐受性降低。其次，淋巴细胞减少症表明全身性高炎症反应和免疫监视功能受损。第三，PNI可能间接反映肿瘤代谢重编程的特征。这些机制共同构成一个正反馈循环：营养不良削弱免疫应答→免疫逃逸促进肿瘤进展→肿瘤负荷增加进一步消耗营养储备。
根据GRADE评估，PNI预测OS的证据被评为“中等质量”，主要归因于其显著的效应量和精确的结果。相比之下，PFS的证据被评为“低质量”，主要原因是显著的发表偏倚。这表明在临床实践中应分层应用PNI。
PNI所指示的营养不良和全身炎症状态可能是一个干预领域，包括营养支持、抗炎干预和运动疗法。这些干预建议仍需前瞻性临床研究来验证其是否能通过改善PNI来改善患者预后。
本研究存在若干局限性。首先，所有纳入研究均为观察性设计，存在残留混杂的可能性。其次，PNI的计算仅依赖于单次基线检测，无法反映治疗过程中营养状态的动态变化。更重要的是，由于缺乏原始数据，本荟萃分析无法通过亚组分析回答关键问题。基于此，未来研究应聚焦于三个关键进展：设计前瞻性动态监测队列；开展以治疗反应为导向的亚组分析；探索PNI与新型免疫指标的组合模型。
结论
本研究系统荟萃分析了11项临床研究，证实低PNI与前列腺癌患者较差的生存结局显著相关。根据GRADE评估，支持其与总生存期关联的证据质量为中等，而无进展生存期的证据因存在显著发表偏倚被评为低质量。然而，考虑到本研究的局限性，例如大多数研究为回顾性、缺乏PNI治疗期间的动态监测数据以及亚组分析数据，仍需前瞻性队列研究。这些研究应系统收集纵向PNI数据，并探索其与肿瘤分子特征的相互作用，以促进PNI从预后预测向可操作的临床干预靶点的转化应用。
