《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：LncRNA SNHG3: a potential biomarker for human diseases
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本综述系统阐述了长链非编码RNA SNHG3在人类疾病中的关键作用，重点总结了其作为miRNA海绵、转录共调节因子及致癌转录本稳定剂等多重功能机制，并强调了其在癌症、神经系统疾病等领域作为诊断与预后生物标志物的巨大潜力。文章创新性地提出了SNHG3通过液-液相分离（LLPS）调控RNA代谢的新假说，为lncRNA功能研究提供了新视角。
长链非编码RNA SNHG3的多维调控机制与疾病关联
1 引言
随着高通量测序技术的发展，长链非编码RNA（lncRNA）在病理状态中的重要意义逐渐被揭示。SNHG3作为小核RNA宿主基因（SNHG）家族成员，定位于细胞核和细胞质，在RNA代谢的多个环节（包括转录、剪接、翻译和稳定性）发挥关键作用。研究表明，SNHG3通过作为miRNA海绵、转录共调节因子或抑制因子以及致癌转录本稳定剂等方式行使病理功能。近年来，SNHG3在神经系统疾病（如脑损伤、脊髓损伤和药物诱导的神经损伤）中的重要作用也被进一步揭示。
2 SNHG3的基础生物学特征
SNHG3基因位于人类染色体1p35.3，编码两种不同的lncRNA转录本：变体1（NR_036473.1，2,346 nt）含四个外显子，变体2（NR_002909.2，2,238 nt）含三个外显子。SNHG3属于5'-末端寡嘧啶家族，其表达受特定转录因子（如E2F1）和表观遗传机制（如m6A修饰）的调控。细胞分馏实验表明，SNHG3在Hela细胞的细胞质中含量丰富，但不同细胞类型中其核质分布存在差异。
3 SNHG3在RNA代谢过程中的作用
3.1 实验验证的机制
SNHG3通过四种主要机制参与RNA代谢：（1）作为miRNA海绵：在肺癌中吸附miR-216a-5p和miR-515-5p，在胃癌（GC）中吸附miR-186-5p，在肝细胞癌（HCC）中吸附miR-326和miR-214-3p；（2）调节mRNA稳定性：与c-Myc相互作用促进膀胱癌中B淋巴瘤Mo-MLV插入区域（BMI1）mRNA的稳定性；（3）调节mRNA翻译：通过竞争靶标miRNA间接增强mRNA翻译，或直接调节真核翻译起始因子4A3（EIF4A3）；（4）作为转录调节因子：通过抑制染色质上的H3K27三甲基化激活骨形态发生蛋白2（BMP2）和PPAR-γ基因转录，或通过促进启动子区域甲基化水平抑制介质复合体亚基18（MED18）的转录。
3.2 新兴机制假说：SNHG3作为液-液相分离调节因子
液-液相分离（LLPS）是驱动生物分子凝聚体（如应激颗粒SGs和核斑NSs）形成的基本机制。SNHG3预测可结合多种RNP颗粒蛋白（包括SG组分G3BP1和YTHDF2，以及剪接因子SRSF1和SRSF2），提示其可能通过促进特定蛋白质的LLPS来调节SG组装或参与NS动力学以调控替代剪接（AS）。
4 SNHG3在人类疾病中的作用
4.1 呼吸系统疾病
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，SNHG3表达显著上调，与较短的总生存期（OS）相关。功能上，敲低SNHG3通过抑制TGF-β通路和IL-6/JAK2/STAT3通路抑制细胞增殖和迁移。
4.2 消化系统疾病
在胃癌（GC）中，SNHG3通过招募EZH2至MED18启动子区域，提高其甲基化水平，从而抑制MED18转录。在结直肠癌（CRC）中，SNHG3通过海绵吸附miR-182-5p和miR-34b-5p促进细胞增殖。在肝细胞癌（HCC）中，SNHG3通过miR-502-3p/ITGA6轴和miR-128/CD151轴促进癌症干细胞特性、上皮间质转化（EMT）并赋予索拉非尼耐药性。
4.3 生殖系统疾病
在宫颈癌（CC）、卵巢癌（OC）、乳腺癌（BC）和前列腺癌（PCa）中，SNHG3通过稳定癌蛋白（如YAP1）或作为竞争性内源RNA吸附肿瘤抑制性miRNA（如miR-339-5p、miR-139-5p）促进肿瘤进展。癌症相关成纤维细胞（CAFs）来源的外泌体SNHG3可通过miR-330-5p/PKM轴重编程BC细胞代谢。
4.4 泌尿系统疾病
在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和膀胱癌中，SNHG3通过miR-139-5p/TOP2A轴和miR-515-5p/GINS2轴促进肿瘤进展，或通过结合c-Myc稳定BMI1 mRNA。
4.5 循环系统疾病
在钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）中，SNHG3作为EZH2诱饵阻碍BMP2启动子的三甲基化，从而激活下游Smad信号通路。在急性髓系白血病（AML）中，SNHG3通过竞争性结合miR-758-3p调节丝甘蛋白（SRGN）表达。
4.6 内分泌系统疾病
在甲状腺乳头状癌（PTC）中，SNHG3显著下调，并通过激活AKT/mTOR/ERK通路抑制细胞增殖、迁移和侵袭，表现出肿瘤抑制因子功能。
4.7 神经系统疾病
在脑缺血再灌注损伤和脊髓损伤（SCI）中，SNHG3通过吸附miR-139-5p增强炎症反应。在阿尔茨海默病（AD）和多发性硬化症（MS）中，SNHG3分别作为晚期特异性生物标志物和诊断指标。在胶质瘤中，SNHG3通过miR-384/HDGF轴和miR-485-5p/LMX1B轴促进肿瘤进展。
4.8 运动系统疾病
在骨肉瘤中，SNHG3通过海绵吸附miR-196a-5p和miR-151a-3p分别促进HOXC8和RAB22A的表达，从而增强肿瘤生长和转移。
5 讨论与未来方向
SNHG3在肿瘤发生中通过调节关键细胞过程发挥致癌作用，但其精确分子机制尚不完全清楚。未来研究应着重于：（1）通过单分子成像技术确认SNHG3的亚细胞定位动态；（2）区分SNHG3变体的特异性功能；（3）开发基于SNHG3的诊断和治疗策略；（4）利用CLIP-seq等技术系统识别SNHG3的RNA结合蛋白伙伴。解决这些问题将加速SNHG3从分子角色向临床生物标志物和治疗靶点的转化。
6 结论
SNHG3广泛参与多种人类疾病，特别是在恶性肿瘤中发挥致癌作用，显示出巨大的诊断和预后潜力。其通过多维机制调控RNA代谢，包括作为miRNA海绵、转录共调节因子和致癌转录本稳定剂。对SNHG3功能的深入探索将为人类疾病机制研究和临床诊疗提供新的理论基础。
