《Cellular and Molecular Life Sciences》：PRC1 promotes immunosuppressive macrophages in sepsis via β-catenin/STAT3 signaling
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本研究聚焦脓毒症免疫抑制这一临床难题，发现细胞分裂调控蛋白PRC1在脓毒症幸存者中表达升高且与28天死亡率相关。研究人员通过体外实验证实，PRC1通过β-连环蛋白依赖性机制维持STAT3磷酸化，导致内毒素耐受巨噬细胞炎症反应受损。该研究首次揭示PRC1/β-连环蛋白/STAT3轴可作为脓毒症免疫治疗潜在靶点，为逆转免疫麻痹提供新策略。
在重症监护病房中，脓毒症始终是威胁患者生命的重大临床挑战。当机体对感染产生异常反应时，会引发全身性炎症反应综合征，进而可能导致多器官功能障碍。值得注意的是，在脓毒症发展过程中，患者往往会经历从过度炎症状态到免疫抑制状态的动态转变。这种免疫抑制状态表现为免疫细胞功能失调和炎症反应受损，临床上称为"免疫麻痹"，使得患者更容易遭受继发性感染，最终导致死亡率显著升高。
尽管现代医疗技术不断进步，但脓毒症的治疗仍然面临巨大挑战。特别是免疫抑制阶段的病理机制尚未完全阐明，缺乏有效的干预靶点。在这一背景下，研究者将目光投向了有丝分裂调控蛋白PRC1（Protein Regulator of Cytokinesis 1）。此前的研究发现，PRC1在肿瘤微环境中参与免疫抑制调节，然而其在脓毒症免疫抑制中的作用仍属未知。这正是本研究希望解答的核心科学问题。
为了深入探索这一机制，研究团队设计了一系列严谨的实验。他们首先利用基因表达数据库GSE95233和GSE65682，分析了PRC1在脓毒症患者中的表达模式及其预后价值。随后，通过脂多糖（LPS）刺激幼稚型和内毒素耐受型巨噬细胞（包括THP-1细胞和小鼠骨髓来源巨噬细胞BMDMs），模拟脓毒症免疫抑制的体外环境。研究采用了RT-qPCR和Western blot等技术检测基因和蛋白表达，使用小干扰RNA（siRNA）进行基因敲低，并应用β-连环蛋白抑制剂MSAB和激动剂SKL2001来探索分子间的功能关系。
主要技术方法包括：基于GSE95233和GSE65682两个临床数据库的生物信息学分析；使用LPS诱导巨噬细胞内毒素耐受模型；通过RT-qPCR和Western blot检测基因和蛋白表达；利用RNA干扰技术进行PRC1基因敲低；应用β-连环蛋白特异性抑制剂MSAB和激动剂SKL2001进行功能验证。
研究结果
表达分析显示，在GSE95233和GSE65682数据集中，脓毒症非幸存者的PRC1表达水平显著升高，且高PRC1表达与28天死亡率增加相关。与幼稚型巨噬细胞相比，内毒素耐受巨噬细胞中PRC1表达明显上调。同时，研究人员在内毒素耐受巨噬细胞中检测到STAT3的持续磷酸化。
机制探索发现，PRC1通过β-连环蛋白依赖性机制维持STAT3的磷酸化水平，这一效应可被β-连环蛋白抑制剂MSAB逆转。当使用siRNA敲低PRC1后，STAT3磷酸化水平降低，内毒素耐受巨噬细胞的炎症反应得以恢复，而β-连环蛋白激动剂SKL2001则可消除这种效应。此外，研究证实脓毒症微环境能够促进内毒素耐受巨噬细胞中PRC1的表达。
本研究系统阐明了PRC1在脓毒症免疫抑制中的关键作用。研究发现PRC1通过β-连环蛋白/STAT3信号轴维持内毒素耐受巨噬细胞的免疫抑制表型，从而削弱其炎症反应能力。这一发现不仅深化了我们对脓毒症免疫抑制机制的理解，更重要的是揭示了PRC1/β-连环蛋白/STAT3信号通路作为潜在治疗靶点的重要价值。该研究为开发针对脓毒症免疫抑制的新型治疗策略提供了理论依据，有望为改善脓毒症患者预后开辟新的治疗途径。
这些发现具有重要的临床转化意义。靶向PRC1/β-连环蛋白/STAT3轴可能成为逆转脓毒症免疫麻痹的创新性治疗策略，特别是对于处于免疫抑制阶段的危重患者。未来研究可进一步探索针对该信号通路的特异性抑制剂在脓毒症治疗中的应用前景，为这一重大临床挑战提供新的解决方案。该研究成果为《Cellular and Molecular Life Sciences》读者提供了深入理解脓毒症免疫调节机制的新视角，对危重病医学领域的发展具有重要推动作用。
