《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Non-thyroidal illness syndrome predicts poor prognosis in hepatocellular carcinoma patients treated with atezolizumab and bevacizumab
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本研究聚焦阿特珠单抗联合贝伐珠单抗（Ate/Bev）作为不可切除肝细胞癌（HCC）一线系统疗法背景下，免疫相关甲状腺不良事件（irTAEs）的预后意义尚不明确的问题。研究人员回顾性分析了70例接受Ate/Bev治疗的不可切除HCC患者，监测其基线及治疗期间甲状腺功能，并将irTAEs分类为非甲状腺疾病综合征（NTIS）或甲状腺不良事件（如甲状腺功能减退或甲状腺毒症）。结果发现，NTIS是总生存期（OS）的不良独立预测因子，而甲状腺不良事件则与更优的无进展生存期（PFS）趋势和更高的客观缓解率相关。该研究首次明确NTIS在Ate/Bev治疗HCC中的强负性预后价值，强调常规监测甲状腺功能（包括T3）有助于风险分层和临床决策。
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。对于不可切除的HCC患者，阿特珠单抗（Atezolizumab, 一种PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab, 一种抗VEGF单抗）（简称Ate/Bev）已成为标准的一线系统治疗方案，相较于以往的酪氨酸激酶抑制剂展现了更优的生存获益。然而，患者对免疫治疗的应答存在显著差异，且缺乏可靠的预后生物标志物。免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在发挥抗肿瘤作用的同时，也会引发一系列免疫相关不良事件（immune-related Adverse Events, irAEs），其中内分泌毒性，特别是甲状腺功能障碍，是较为常见的一类。免疫相关甲状腺不良事件（immune-related Thyroid Adverse Events, irTAEs）通常包括甲状腺功能减退（hypothyroidism）、甲状腺毒症（thyrotoxicosis）等，这些事件在某些癌种中被发现可能与更好的治疗反应相关。然而，另一种甲状腺功能异常——非甲状腺疾病综合征（Non-Thyroidal Illness Syndrome, NTIS），其临床意义在HCC免疫治疗时代却鲜为人知。NTIS的特点是血清三碘甲状腺原氨酸（T3）和/或游离甲状腺素（free T4, FT4）降低，而促甲状腺激素（Thyroid-Stimulating Hormone, TSH）正常或偏低，它并非源于甲状腺自身的免疫攻击，而是严重疾病状态下的一种适应性反应，常与全身性状况恶化、营养不良及肝功能不全相关。鉴于肝脏是甲状腺激素外周转化（特别是T4向T3转化）的主要场所，晚期HCC患者的肝功能受损可能更易导致NTIS的发生。因此，厘清在接受Ate/Bev治疗的HCC患者中，不同类型的甲状腺功能障碍（特别是NTIS与传统irTAEs）的发病率、临床特征及其对预后的影响，对于患者的风险分层和个体化管理至关重要。本研究旨在填补这一空白，相关成果发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》。
为开展此项研究，作者团队主要应用了以下几项关键技术方法：首先，研究设计为单中心回顾性队列研究，纳入了特定时间段内在某纪念医院就诊的符合标准的不可切除HCC患者。其次，通过定期采集患者血液样本，系统监测了甲状腺功能指标，包括TSH、总T3、FT4等，并依据特定标准对irTAEs进行了精确定义和分类（NTIS vs 甲状腺不良事件）。第三，利用影像学评估（基于mRECIST标准）和生存分析（Kaplan-Meier曲线、Cox回归模型）来比较不同甲状腺功能状态组间的治疗反应（如客观缓解率ORR、疾病控制率DCR）和生存结局（无进展生存期PFS、总生存期OS）。此外，还采用了统计检验（如卡方检验、Logistic回归）分析基线特征与irTAEs发生的关系，以及观察营养状态（如体重指数BMI、白蛋白）和肝功能（ALBI分级）在irTAEs发生时的动态变化。
临床特征和甲状腺不良事件发生率
研究共纳入70例接受Ate/Bev一线治疗的不可切除HCC患者。中位年龄64岁，男性占80%。乙肝病毒是主要病因。治疗期间，共有24例（34.3%）患者出现甲状腺功能障碍，其中11例（15.7%）为NTIS，13例（18.6%）为甲状腺不良事件（包括甲状腺毒症和甲状腺功能减退）。各组基线特征无显著差异。
治疗疗效与生存结果
全队列的中位OS为27.53个月，中位PFS为5.40个月。最佳客观缓解率（ORR）为37.3%。
irTAE与Ate/Bev在HCC中的临床结局关联
生存分析显示，不同甲状腺状态组间的PFS和OS存在显著差异。甲状腺不良事件组患者表现出最有利的PFS趋势，其中位PFS未达到，显著优于NTIS组（中位PFS 2.57个月）和无甲状腺功能障碍组（中位PFS 5.03个月）。相反，NTIS组患者的OS最差，中位OS仅5.40个月，显著短于其他两组。多变量Cox分析证实，NTIS是OS的独立不良预测因子（调整后风险比HR 2.51）。甲状腺不良事件与更高的ORR（53.8% vs 9.1%）和疾病控制率相关。
与irTAE发生相关的因素
logistic回归分析发现，病毒性（乙肝/丙肝）HCC患者发生甲状腺不良事件的风险较低，而酒精相关性HCC有发展为NTIS的趋势。
NTIS发生与ALBI分级、BMI和血清白蛋白水平恶化的关联
在出现NTIS的患者中，诊断NTIS时其BMI和血清白蛋白水平较基线显著下降，ALBI分级也显示肝功能恶化。这表明NTIS的发生伴随着营养状况和肝功能的显著减退。
研究结论与讨论部分强调，在接受Ate/Bev治疗的不可切除HCC患者中，免疫相关甲状腺功能障碍具有重要的预后意义，但其影响是双重的。典型的免疫相关甲状腺不良事件（甲状腺功能减退/甲状腺毒症）可能反映了有效的免疫激活，与较好的治疗反应和生存趋势相关。而非甲状腺疾病综合征（NTIS）则是一个强烈的负性预后指标，其出现往往预示着全身状况恶化、肝功能减退及营养耗竭，是疾病进展和患者衰弱的有力标志，而非直接的免疫治疗毒性。该研究首次系统评估了NTIS在Ate/Bev治疗HCC中的预后价值，强调了在免疫治疗时代常规监测甲状腺功能（包括T3）的重要性，这有助于更早识别高风险患者、进行个体化预后判断和临床决策优化。区分NTIS与经典irTAEs对于理解患者所处的病理生理状态和制定相应管理策略至关重要。未来需要前瞻性研究来验证这些发现，并探索其在其他ICI治疗方案中的普适性。
