《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Efficacy and safety of anti-LAG-3 IBI110 in combination with sintilimab and chemotherapy for advanced squamous non-small cell lung cancer: a randomized phase II study
编辑推荐：
本文推荐一项针对晚期肺鳞癌（sqNSCLC）的II期临床研究。为解决PD-1抑制剂耐药难题，研究人员探索了在信迪利单抗（抗PD-1）联合化疗标准方案（SOC）基础上，加用不同剂量（200 mg或600 mg）的新型抗LAG-3抗体IBI110的疗效与安全性。结果显示，在总体人群中未观察到显著差异，但在LAG-3表达≥2%的亚组中，IBI110 200 mg方案显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR），且安全性可控。该研究为LAG-3作为预测性生物标志物及精准免疫治疗提供了重要线索。
肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺鳞状细胞癌（LUSC）是第二常见的组织学亚型。与肺腺癌不同，肺鳞癌驱动基因突变发生率较低，靶向治疗选择有限。以程序性死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）为晚期肺鳞癌患者带来了希望，但原发性或继发性耐药问题依然突出，亟需探索新一代免疫治疗策略。
淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）是免疫球蛋白超家族中的一个重要抑制性受体，主要表达于活化的T细胞、自然杀伤（NK）细胞和肿瘤部位的调节性T细胞（Tregs）上。LAG-3通过与其配体（如主要组织相容性复合体II类分子，MHC II）结合，负向调控T细胞的增殖、活化和稳态，其高表达与不良预后相关。研究表明，LAG-3和PD-1常在肿瘤微环境中共表达，协同导致CD8? T细胞耗竭。因此，同时阻断LAG-3和PD-1信号通路，有望逆转T细胞功能抑制，增强抗肿瘤免疫反应，克服现有免疫治疗的耐药问题。
IBI110是一种靶向LAG-3的重组人源化单克隆抗体。前期Ia/Ib期研究显示，IBI110联合信迪利单抗（一种抗PD-1抗体）在晚期实体瘤，包括胃腺癌和肺鳞癌中表现出良好的耐受性和令人鼓舞的疗效。基于此，研究人员开展了这项随机、开放标签、多中心II期临床试验，旨在评估在信迪利单抗联合化疗的标准方案基础上，加用两种不同剂量IBI110，作为晚期肺鳞癌一线治疗的疗效和安全性，并探索肿瘤LAG-3表达水平对治疗反应的预测价值。
本研究论文已正式发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》期刊。
为开展此项研究，作者团队主要应用了以下几项关键技术方法：采用多中心、随机、开放标签的II期临床试验设计，在中国23个中心招募了153名符合条件的晚期肺鳞癌初治患者；通过免疫组织化学（IHC）技术检测患者基线肿瘤组织中LAG-3和PD-L1的表达水平，并设定LAG-3≥2%和PD-L1 TPS≥1%作为阈值进行亚组分析；依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版定期评估肿瘤反应，主要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和安全性；使用美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI CTCAE）5.0版对不良事件进行分级和归类。
结果
患者基线特征
自2021年6月3日至2022年11月24日，共153名晚期肺鳞癌患者入组，按1:1:1随机分入三组：IBI110 200 mg + 信迪利单抗 + 化疗组（n=51）、IBI110 600 mg + 信迪利单抗 + 化疗组（n=51）、信迪利单抗 + 化疗标准治疗组（SOC，n=51）。三组患者的基线临床特征均衡可比。
疗效
在总体人群中，三组间的ORR、PFS和总生存期（OS）均无统计学显著差异。中位PFS在200 mg组、600 mg组和SOC组分别为8.38个月、7.82个月和7.16个月。
然而，在预设的探索性分析中，LAG-3表达≥2%的亚组显示出有前景的疗效信号。在该亚组内，与SOC方案相比，IBI110 200 mg方案显著改善了患者的缓解持续时间（DOR：13.73个月 vs. 6.51个月，P=0.037）和无进展生存期（P=0.0485）。200 mg组患者的1年PFS率高达78.8%，显著优于LAG-3低表达亚组（39.4%）。在同时满足LAG-3≥2%和PD-L1 TPS≥1%的双阳性亚组中，IBI110 200 mg组也显示出更高的1年PFS率（85.7% vs. SOC组40.0%）。在LAG-3高表达亚组中，IBI110 200 mg组的ORR达到90.00%，优于SOC组的81.25%。生存分析显示，在LAG-3高表达亚组中，IBI110 200 mg组对比SOC组，其3年OS率显示出优势趋势（77.8% vs. 37.5%，P=0.0849）。值得注意的是，疗效提升的信号仅见于IBI110 200 mg组，而在600 mg组中未观察到类似优势。
安全性
安全性方面，三组中几乎所有患者都经历了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）。IBI110 200 mg组≥3级TRAEs的发生率为56.86%，高于600 mg组和SOC组（均为29.41%）。最常见的≥3级TRAEs为中性粒细胞计数下降（54.25%）、白细胞计数下降（27.45%）和贫血（9.80%）。大多数不良事件是可逆的。IBI110 200 mg组因TRAE导致治疗暂停和永久终止的比例高于600 mg组。三组中各报告1例治疗期间死亡事件，经评估与治疗相关。
结论与讨论
本项II期研究表明，在未经选择的晚期肺鳞癌总体人群中，在信迪利单抗联合化疗的基础上加用IBI110，并未显著改善ORR、PFS或OS等主要疗效终点。然而，探索性分析揭示了一个关键发现：该联合方案的疗效高度依赖于特定的生物学背景——即IBI110的精确剂量（200 mg）和肿瘤LAG-3的高表达（≥2%）。在LAG-3高表达亚组中，IBI110 200 mg方案带来了DOR和PFS的显著改善，并显示出潜在的长期生存获益趋势。
这一结果凸显了LAG-3作为预测性生物标志物的潜力。其机制可能与LAG-3和PD-1通路的协同抑制作用有关，双靶点阻断可能更有效地逆转T细胞耗竭。本研究结果与在其他瘤种（如胃癌、鼻咽癌）中观察到的LAG-3高表达患者更能从LAG-3抑制剂联合治疗中获益的趋势一致，支持了LAG-3作为精准免疫治疗靶点的价值。
关于剂量反应，IBI110 200 mg组显示疗效而600 mg组未显示，这可能与IBI110的药代动力学特性有关。前期研究显示其存在靶点介导的药物处置（TMDD）效应，200 mg剂量已达到受体饱和，600 mg剂量并未带来暴露量或靶点占据率的成比例增加，这合理解释了高剂量组缺乏额外疗效获益的现象。同时，200 mg组观察到的较高停药率可能与在受体饱和阈值附近个体间暴露量变异较大，导致免疫激活程度不一有关。
安全性分析表明，三联方案的安全性风险主要源于化疗的加入以及三药联用的协同效应，而非IBI110单药所致。最常见的TRAEs是化疗典型的血液学毒性，整体安全性特征是可预测和可管理的。
本研究的局限性包括样本量较小（尤其在LAG-3高表达亚组）、LAG-3≥2%的截断值需在前瞻性大样本研究中进一步验证、以及开放标签设计可能引入偏倚等。
总之，这项研究为LAG-3抑制剂的临床开发路径提供了重要启示：其疗效可能局限于经生物标志物筛选的特定人群。这强调了精准医疗在下一代免疫联合治疗中的必要性，未来研究应聚焦于LAG-3高表达的晚期肺鳞癌患者，并探索其与其他免疫生物标志物（如PD-L1、肿瘤突变负荷TMB）的组合预测价值。
