《Cancer Immunology, Immunotherapy》：First-line PD-1 blockades combined with TKIs for metastatic non-clear cell renal cell carcinoma: a real-world multicenter retrospective study
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【编辑推荐】本研究针对转移性非透明细胞肾细胞癌（mnccRCC）缺乏标准治疗的临床困境，通过多中心真实世界研究首次直接比较PD-1抑制剂联合TKI与TKI单药疗效。结果显示联合方案显著提升客观缓解率（32.1% vs 20.2%）、延长中位无进展生存期（19.1 vs 8.1个月）和总生存期（未达到 vs 44.1个月），且安全性可控，为mnccRCC一线治疗提供高级别循证依据。
在泌尿系统肿瘤领域，肾细胞癌始终占据着重要地位，其中约75-80%为透明细胞亚型，而剩余20-25%则被统称为非透明细胞肾细胞癌（non-clear cell renal cell carcinoma, nccRCC）。这类肿瘤不仅病理类型复杂多样，包括乳头状癌、嫌色细胞癌、MIT家族易位癌等多种亚型，更因其生物学行为的异质性，使得治疗策略的制定充满挑战。尤其当疾病进入转移阶段后，临床医生往往陷入“无章可循”的困境——目前尚无标准治疗方案，常规做法是参考透明细胞癌的治疗经验，但疗效却难以令人满意。
随着免疫治疗时代的到来，PD-1抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）已在透明细胞肾癌中取得突破性进展，成为一线治疗新标准。然而，这种联合策略在非透明细胞亚型中的价值究竟如何？前期虽有关键性-B61、CA209-9KU等单臂研究显示出鼓舞人心的信号，但缺乏与标准TKI治疗的直接对比证据。正是这一证据空白，促使中国研究团队开展了这项规模空前的真实世界研究。
该研究汇聚了中山大学肿瘤防治中心、中南大学湘雅医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、浙江大学医学院附属第一医院四家顶尖医疗中心十年间的临床数据，最终纳入183例初治转移性非透明细胞肾癌患者，其中84例接受PD-1抑制剂联合TKI治疗，99例接受TKI单药治疗。经过中位20个月的随访，结果令人振奋：联合治疗组不仅客观缓解率（objective response rate, ORR）从20.2%提升至32.1%，疾病控制率（disease control rate, DCR）从55.6%跃升至82.1%，更在生存时间上展现出显著优势。
生存数据分析揭示，联合治疗将中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）从8.1个月延长至19.1个月，风险比（hazard ratio, HR）显示疾病进展风险降低约50%。更重要的是，总生存期（overall survival, OS）同样获益显著，联合组中位OS尚未达到，而单药组为44.1个月，意味着联合治疗可能为患者带来长期生存的机会。这些发现在经过倾向评分匹配（propensity score matching, PSM）校正潜在混杂因素后依然成立，证实了结果的稳健性。
关键研究方法概述
研究团队通过多中心回顾性队列设计，收集2013年8月至2023年8月期间四家医院收治的经病理确诊的转移性非透明细胞肾癌患者数据。采用RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，通过Kaplan-Meier法和Cox回归模型分析生存差异，并利用倾向评分匹配控制混杂偏倚。安全性评估依据CTCAE 5.0标准。
基线特征分析
研究人群的中位年龄为50岁，男性占主导（76.7%），大多数患者（91.8%）体能状态良好（ECOG评分<2）。病理亚型分布显示乳头状癌最常见（47.0%），其次为MIT家族易位癌（14.8%）、富马酸水合酶缺陷型肾癌（fumarate hydratase-deficient RCC, FHRCC，9.8%）和嫌色细胞癌（9.3%）。国际转移性肾癌数据库联盟（International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC）风险评估显示72.7%患者属于中危或高危组。
治疗疗效比较
整体队列的客观缓解率为25.7%，疾病控制率为67.8%。分组分析显示，联合治疗组在各项疗效指标上均优于TKI单药组：完全缓解（complete response, CR）1例（1.2%） versus 0例，部分缓解（partial response, PR）31.0% versus 20.2%，疾病控制率82.1% versus 55.6%。生存分析进一步证实联合方案的优越性，中位PFS延长超过11个月，OS显示出明显趋势优势。
亚组疗效探索
研究者通过预设亚组分析深入探索联合治疗的获益人群。结果显示，联合方案在ECOG评分0-1、非嫌色细胞癌/MIT家族易位癌病理类型、IMDC中高危、无肝转移等亚组中均展现出显著PFS优势。特别值得注意的是，不同病理亚型对治疗的反应存在异质性：乳头状癌患者从联合治疗中获益最大（中位PFS：19.1 vs 8.6个月），而嫌色细胞癌和MIT家族易位癌亚组则未观察到统计学差异。
安全性评估
安全性分析显示，两组任何级别治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, trAEs）发生率相当（97.6% vs 92.9%），≥3级不良事件发生率分别为35.7%和27.3%，无治疗相关死亡事件。联合组特有的免疫相关不良事件包括甲状腺功能减退（33.33% vs 18.18%）和皮疹（17.86% vs 1.01%），但多数可通过剂量调整或糖皮质激素管理。
研究结论与讨论
这项迄今最大规模的中国转移性非透明细胞肾癌真实世界研究证实，PD-1抑制剂联合TKI一线治疗相比TKI单药可显著改善患者生存结局，且安全性可控。特别在体能状态良好、非嫌色细胞癌/MIT家族易位癌病理类型、IMDC中高危患者中获益更为明显。研究结果与KEYNOTE-B61、CA209-9KU等前瞻性研究相互印证，同时通过直接比较为联合方案的优越性提供了更高级别证据。
研究者深入探讨了疗效异质性的潜在机制：非嫌色细胞癌亚型可能具有更高的免疫细胞浸润或PD-L1表达，从而对免疫治疗更敏感；而嫌色细胞癌独特的分子特征和相对惰性的生物学行为可能解释其相对较差的免疫治疗反应。肝转移亚组获益有限的现象，可能与嫌色细胞癌更易发生肝转移的特定转移模式有关。
该研究的临床意义在于，为转移性非透明细胞肾癌的一线治疗决策提供了重要参考依据，特别是帮助识别最可能从联合治疗中获益的优势人群。然而，研究者也指出回顾性研究的固有局限性，包括选择偏倚、缺乏中心病理复核和生物标志物数据等。未来需要前瞻性研究验证这些发现，并探索能够预测疗效的分子标志物，最终实现转移性非透明细胞肾癌的精准治疗。
本研究发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》，不仅填补了非透明细胞肾癌治疗领域的证据空白，也为这类罕见肾癌亚型的治疗模式转变提供了坚实的数据支持，标志着中国学者在泌尿肿瘤研究领域的重要贡献。
