《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Efficacy and prognostic model development of immune checkpoint inhibitor rechallenge in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a real-world study
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本研究针对既往抗PD-1治疗失败的复发/转移性鼻咽癌(R/M-NPC)患者，探索了免疫检查点抑制剂再挑战的疗效与预后因素。研究纳入243例患者，结果显示客观缓解率(ORR)为24.3%，中位无进展生存期(PFS)为6.3个月，中位总生存期(OS)为19.8个月。多因素分析确定了既往抗PD-1疗效、EBV DNA水平、局部治疗和再挑战药物类型为PFS独立预后因素；年龄、骨转移和EBV DNA水平为OS独立预后因素。研究构建的预后模型可有效区分高低风险患者，为临床精准筛选ICI再挑战获益人群提供了重要依据。
在头颈部肿瘤的版图中，鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma, NPC)展现出独特的地域分布特征，尤其在中国南方、东南亚等地区高发。其发病与EB病毒(Epstein-Barr Virus, EBV)感染密切相关，这使得该病成为免疫治疗的理想候选——肿瘤细胞常常高表达PD-L1(Programmed Death-Ligand 1)，且肿瘤微环境中充满淋巴细胞浸润。尽管治疗手段不断进步，仍有20%-40%的患者最终会发展为复发或转移性鼻咽癌(R/M-NPC)，预后极差，中位总生存期不足20个月。
近年来，免疫治疗的出现为这类患者带来了曙光。抗PD-1联合化疗已成为R/M-NPC的一线标准治疗方案，这主要基于JUPITER-02、CAPTAIN-1st和RATIONALE-309等关键临床研究的阳性结果。然而，当患者经历一线免疫治疗失败后，临床医生便面临"无标准方案可用"的困境。抗PD-1单药在二线及后线治疗中并未显示出优于单纯化疗的生存获益。在这一背景下，"免疫检查点抑制剂再挑战"的概念应运而生，即在既往接受过免疫治疗并进展的患者中，再次使用免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)。这一策略已在非小细胞肺癌、食管鳞癌等多种实体瘤中进行了探索，但在鼻咽癌领域尚缺乏系统性的研究。
为了解决这一临床难题，来自中山大学肿瘤防治中心的研究团队开展了一项大规模真实世界研究，系统评估了ICI再挑战在R/M-NPC患者中的疗效和安全性，并首次构建了预测预后的模型。该研究近日发表在肿瘤免疫治疗领域的权威期刊《Cancer Immunology, Immunotherapy》上。
为了回答这些关键问题，研究人员采用了几个主要关键技术方法：研究设计为单中心回顾性真实世界研究，纳入243例既往抗PD-1治疗失败后接受ICI再挑战的R/M-NPC患者；疗效评估采用RECIST v1.1标准，主要终点包括客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)；统计分析运用Cox回归模型筛选独立预后因素，并基于此构建列线图预后模型，通过C指数和校准曲线验证模型性能。
患者特征
研究共纳入243例患者，中位年龄44岁，男性占76.1%。47.7%的患者将再挑战作为二线治疗，11.5%的患者同时接受了局部治疗（放疗或手术），21.8%的患者使用了非抗PD-1抑制剂进行再挑战。
ICI再挑战的疗效
在所有患者中，完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)的比例分别为2.5%、21.8%、46.5%和29.2%。整体客观缓解率(ORR)为24.3%，疾病控制率(DCR)为75.7%。亚组分析显示，使用非抗PD-1抑制剂进行再挑战的患者，以及既往抗PD-1治疗中获得过客观缓解的患者，其ORR显著更高。
生存结果
中位随访10.5个月后，全队列的中位PFS为6.3个月，6个月和12个月PFS率分别为53.2%和15.0%。中位缓解持续时间(DOR)为9.8个月，中位OS为19.8个月，12个月和24个月OS率分别为73.1%和42.9%。
预后因素分析
多因素Cox分析显示，最新一次抗PD-1治疗的疗效(HR 0.587)、EBV DNA水平(HR 1.743)、联合局部治疗(HR 0.467)和再挑战药物类型(抗PD-1抑制剂 vs 其他，HR 1.548)是PFS的独立预后因素。而年龄(HR 2.044)、骨转移(HR 1.642)和EBV DNA水平(HR 1.673)则是OS的独立预后因素。
亚组探索性分析
研究人员进一步探索了特定人群的特征以明确ICI再挑战的应用策略。发现在最新抗PD-1治疗中获得客观缓解的患者中，使用相同药物进行再挑战不会恶化PFS，但间隔期内接受非免疫治疗则会缩短PFS。相反，在未获得客观缓解的患者中，使用相同药物再挑战会显著缩短PFS，而间隔期治疗则无此影响。在EBV DNA<3000 copies/mL的患者中，未接受间隔期治疗者PFS获益更明显。
预后模型开发
基于独立预后因素，研究团队构建了PFS和OS的预测列线图模型。PFS模型的C指数为0.67，OS模型的C指数为0.66，校准曲线显示预测与实际观察值具有良好的一致性。根据模型评分将患者分为低风险和高风险组后，低风险组患者的ORR显著更高，PFS和OS也显著延长。低风险组的中位PFS为9.7个月，显著优于高风险组的4.8个月；低风险组的中位OS未达到，而高风险组为19.8个月。
研究结论与讨论部分强调，这是首个系统评估R/M-NPC患者ICI再挑战疗效与预后特征的研究。研究发现再挑战策略显示出有前景的抗肿瘤活性，客观缓解率达到24.3%，中位PFS为6.3个月，与既往类似研究结果相当。值得注意的是，研究提示从抗PD-1抑制剂转换为其他类型的ICI可能比更换另一种抗PD-1抑制剂更为有益，这可能是因为不同作用机制的ICI能够克服已有的耐药性。
研究还发现，延长距上次抗PD-1治疗的时间间隔并未改善疗效，这与部分既往研究一致。而对于在最新免疫治疗中获得过缓解或EBV DNA水平较低的患者，间隔期内接受非免疫治疗反而可能缩短PFS，提示对于基础状况较好的患者，尽早进行再挑战可能是更合理的选择。
局部治疗联合ICI再挑战显著改善患者PFS这一发现具有重要临床意义。放疗可能通过促进肿瘤细胞PD-L1表达和肿瘤抗原暴露，与免疫治疗产生协同作用。同时，局部治疗能及时有效地控制病灶，防止快速进展。
研究构建的预后模型首次为R/M-NPC患者ICI再挑战的个体化治疗决策提供了实用工具，能够有效识别可能从再挑战中获益的优势人群。然而，研究的回顾性性质、单中心设计和样本量限制可能带来选择偏倚，治疗方案的异质性也可能影响结果。未来需要更大规模、多中心的前瞻性研究来验证这些发现，并进一步探索其背后的生物学机制。
这项研究为抗PD-1治疗失败的R/M-NPC患者提供了重要的临床决策依据，填补了该领域的研究空白。其建立的预后模型有望在临床实践中指导医生精准筛选ICI再挑战的获益人群，实现个体化治疗，最终改善患者的生存预后。
