《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Risk factors and outcomes for steroid-refractory immune-related hepatotoxicity in locally advanced and metastatic cancer
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本研究针对免疫检查点抑制剂(ICIs)引发的类固醇难治性免疫相关性肝毒性(Ref-IRH)这一临床难题，通过回顾性队列分析，首次揭示诊断时高白介素-6(IL-6)水平是Ref-IRH的独立风险因素。研究发现Ref-IRH患者需要更长的肝功能恢复时间和免疫抑制剂治疗，但生存预后与类固醇敏感患者相当，为Ref-IRH的早期识别和个体化治疗提供了重要循证依据。
在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的出现彻底改变了晚期肿瘤患者的治疗格局。然而，随着ICIs的广泛应用，免疫相关不良事件(immune-related Adverse Events, irAEs)也逐渐成为临床管理的重要挑战。其中，免疫相关性肝毒性(Immune-related Hepatotoxicity, IRH)作为常见的irAEs之一，其临床表现从轻微肝功能异常到危及生命的急性肝衰竭不等。尽管大多数IRH对糖皮质激素治疗反应良好，但约2.7%的患者会发展为类固醇难治性IRH(Steroid-refractory IRH, Ref-IRH)，这类患者对标准剂量的糖皮质激素治疗无效，需要加用二线免疫抑制剂，临床管理极为棘手。
目前，关于Ref-IRH的发病机制、风险因素和临床结局的认识仍然有限。缺乏可靠的生物标志物来早期识别Ref-IRH高风险患者，导致治疗时机可能被延误。同时，Ref-IRH患者是否因肝毒性本身或更强的免疫激活而获得更好的肿瘤学结局，也存在争议。这些知识缺口促使研究人员开展了一项深入探索Ref-IRH风险因素和临床特征的回顾性队列研究。
为回答这些临床问题，研究团队回顾性纳入了2019年12月至2024年9月期间在山东第一医科大学第一附属医院接受ICIs治疗的480例局部晚期或转移性癌症患者。通过系统收集患者的临床特征、外周血生物标志物和细胞因子水平，研究比较了Ref-IRH与类固醇敏感性IRH(Steroid-responsive IRH, Res-IRH)患者在基线特征、治疗反应和生存结局方面的差异。
研究采用的关键技术方法包括：回顾性队列设计，纳入480例接受免疫检查点抑制剂治疗的局部晚期或转移性癌症患者；通过电子病历系统系统收集临床数据和实验室参数；使用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测白细胞介素(IL)-2、IL-4、IL-6、IL-10、干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子水平；采用逻辑回归分析识别Ref-IRH的风险因素；通过Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型比较无进展生存期(Progression-free Survival, PFS)和总生存期(Overall Survival, OS)。
IRH的发生率
在480例接受ICIs治疗的患者中，35例(7.3%)发展为IRH，其中10例为G1级IRH未接受类固醇治疗，25例G2-4级IRH需要类固醇治疗。在需要类固醇治疗的患者中，12例为Res-IRH，13例为Ref-IRH。IRH患者的中位年龄为64.0岁，非IRH患者为61.0岁。
IRH与非IRH患者临床特征比较
研究发现，IRH患者更可能伴有肝转移( p = 0.019)，接受抗PD-1联合抗CTLA-4治疗( p = 0.008)、ICIs联合靶向治疗( p = 0.012)或一线免疫治疗( p = 0.012)。在生物标志物方面，IRH患者在irAEs诊断时具有更低的绝对淋巴细胞计数(ALC)( p = 0.001)、单核细胞/淋巴细胞比值(MLR)( p < 0.001)和血小板计数( p = 0.007)，以及更高的降钙素原( p < 0.001)、乳酸脱氢酶(LDH)( p < 0.001)、IL-2( p = 0.035)、IL-6( p = 0.003)和IL-10水平( p < 0.001)。
Ref-IRH与Res-IRH临床特征比较
Ref-IRH患者更可能接受ICIs联合靶向治疗(61.5% vs. 25.0%, p = 0.046)，且肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)患者发生Ref-IRH的风险显著高于非HCC恶性肿瘤患者(100% vs. 40.0%, p = 0.035)。Ref-IRH患者还具有更高的CTCAE分级( p = 0.044)，更高的总胆红素(TBIL)峰值水平( p = 0.003)，更低的血小板计数( p = 0.006)，更高的降钙素原( p = 0.012)和IL-6水平( p = 0.038)。单因素逻辑回归分析显示，高IL-6水平( p = 0.019)和4级疾病( p = 0.031)是Ref-IRH发展的预测因素。
Ref-IRH患者的结局
所有Ref-IRH患者均接受了免疫抑制剂治疗，76.9%的患者病情改善。治疗方案包括霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil, MMF)单药治疗(n = 5)或MMF联合静脉注射免疫球蛋白(Intravenous Immunoglobulin, IVIG)和他克莫司(Tacrolimus, TAC)(n = 8)。两名对MMF联合治疗无反应的患者接受了双重血浆分子吸附系统(Dual-plasma Molecular Adsorption System, DPMAS)和/或抗IL-6受体托珠单抗(Tocilizumab)治疗，转氨酶在10天内迅速恢复正常。
尽管Ref-IRH与Res-IRH患者在客观缓解率(Objective Response Rate, ORR)、PFS和OS方面无显著差异，但Ref-IRH患者从IRH初诊到恢复至1级的时间更长( p = 0.002)，从丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase, ALT)峰值恢复到1级的时间更长( p = 0.007)，从天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Aminotransferase, AST)峰值恢复到1级的时间更长( p = 0.011)，从总胆红素(Total Bilirubin, TBIL)峰值恢复到1级的时间更长( p = 0.048)，从IRH初诊到泼尼松用量≤20 mg/天的时间更长( p = 0.025)，且住院时间更长(14天 vs. 10天, p = 0.017)。
研究结论与讨论部分强调，本研究首次系统揭示了诊断时高IL-6水平是Ref-IRH发展的潜在风险因素，为早期识别高风险患者提供了重要生物标志物。尽管Ref-IRH患者需要更长的恢复时间和免疫抑制治疗，但其治疗有效性和生存结局与Res-IRH患者相当，这提示临床医生不应因肝毒性本身而对Ref-IRH患者的肿瘤预后过度悲观。
值得注意的是，所有Ref-IRH患者均需要免疫抑制剂治疗，且76.9%的患者对治疗有反应，但恢复过程显著延长。这一发现强调了开发更有效治疗策略的必要性。特别是针对IL-6信号通路的靶向治疗，如托珠单抗，可能为Ref-IRH的管理提供新思路。
该研究的临床意义在于为Ref-IRH的早期识别和个体化管理提供了循证依据。通过监测IL-6水平，临床医生可能更早识别Ref-IRH高风险患者，从而实施更密切的监测和更及时的治疗干预。同时，研究结果提醒临床医生，Ref-IRH虽然治疗挑战更大，但通过适当的免疫抑制治疗，大多数患者能够实现肝功能恢复，且不影响长期肿瘤学结局。
这项发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》的研究，为理解ICIs相关肝毒性的异质性提供了重要见解，为未来开发更精准的irAEs管理策略奠定了基础。然而，研究的回顾性设计和小样本量限制了结论的普适性，未来需要更大规模的前瞻性研究来验证IL-6作为Ref-IRH预测标志物的价值，并探索针对IL-信号通路的靶向治疗在Ref-IRH管理中的作用。
