《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Radiotherapy dose may not affect prognosis in ESCC patients receiving first-line chemoradiotherapy-immunotherapy: A multicenter retrospective study
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本研究针对食管鳞癌（ESCC）一线放化疗联合免疫治疗（三联疗法）中放疗剂量选择的争议问题，通过多中心回顾性真实世界研究，比较了50.4Gy与60Gy两种放疗剂量对患者预后的影响。结果表明，较高放疗剂量并未带来生存获益或局部控制率提升，且毒性反应无显著差异，为临床实践中放疗剂量的个体化选择提供了重要循证依据。
食管癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下，尤其在中国，食管鳞癌（ESCC）占据了食管癌病例的绝大多数。对于无法手术的晚期ESCC患者，传统的以铂类为基础的化疗曾是标准一线治疗方案，但其中位总生存期（OS）不足13个月，疗效有限。近年来，免疫检查点抑制剂的出现改变了晚期ESCC的治疗格局。多项III期随机临床试验证实，抗PD-1免疫抑制剂联合化疗相较于单纯化疗，在晚期ESCC的一线治疗中展现出更优的生存获益，无论PD-L1表达状态如何，中位OS可达13.2至17.2个月。因此，化疗联合免疫治疗已成为晚期ESCC新的标准一线治疗方案。
放疗在晚期ESCC的治疗中常被用于缓解局部症状，如吞咽困难、疼痛和呼吸困难。研究表明，放疗可通过多种机制改善局部和全身抗肿瘤免疫反应。同时，PD-1抑制剂可通过促进血管正常化来增强放射敏感性并克服肿瘤缺氧。与单纯放疗或抗PD-1单药治疗相比，放疗联合免疫治疗的协同作用在局部晚期ESCC中能产生显著的生存获益。目前，放化疗联合免疫治疗在局部晚期食管癌中显示出更好的生存结果，并逐渐成为主流治疗模式。
然而，放疗剂量在临床实践中仍是一个存在争议的问题。历史研究如RTOG 85-01确立了50 Gy放疗剂量联合同步化疗作为局部晚期食管癌的标准治疗方案，但局部失败率较高。随后的RTOG 94-05随机试验比较了高剂量放疗（64.8 Gy）与标准剂量（50.4 Gy）联合化疗，结果显示两者在局部复发率或2年总生存率方面均无显著差异。ARTDECO随机研究将剂量从50.4Gy提升至61.6Gy，同样未能改善局部肿瘤控制和生存。因此，50.4 Gy的剂量仍被视为标准剂量。然而，一些非随机回顾性研究显示，提高局部放疗剂量可能改善生存。考虑到ESCC与食管腺癌的生物学特性差异，目前中国临床医生普遍采用60 Gy的剂量，认为50-50.4 Gy对于ESCC可能不足。目前，关于接受一线联合治疗的ESCC患者最佳放疗剂量的相关研究仍然较少。
为此，研究人员开展了一项基于中国多中心数据的回顾性队列研究，旨在比较在接受一线放化疗联合免疫治疗的ESCC患者中，60 Gy与50.4 Gy两种放疗剂量的临床效果。该研究回顾性收集了2019年1月至2022年12月期间来自中国7个癌症中心的1283例接受三联疗法的ESCC患者，最终筛选出299例符合入组条件的首次接受一线三联疗法的患者。根据放疗剂量的不同，患者被分为接受60Gy的高剂量（HD）组和接受50.4Gy的低剂量（LD）组。研究采用倾向评分匹配（PSM）分析来比较两组在结局、毒性和失败模式方面的差异，并进一步进行亚组分析以识别可能从特定剂量中获益的个体化人群。
关键技术与方法
本研究为多中心、回顾性、非干预性真实世界研究。主要技术方法包括：利用倾向评分匹配（PSM）平衡组间基线特征差异，减少选择偏倚；采用Kaplan-Meier法评估总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），Log-rank检验进行组间比较；使用Cox比例风险回归模型进行预后因素的单因素和多因素分析；依据RECIST 1.1标准进行肿瘤疗效评价（包括完全缓解CR、部分缓解PR、疾病稳定SD、疾病进展PD，并计算疾病控制率DCR和客观缓解率ORR）；对治疗相关不良事件（TRAE）进行统计比较。研究队列来源于中国七家主要癌症中心的临床数据。
研究结果
患者基线特征与匹配
在299例符合入组条件的ESCC患者中，198例（66.2%）属于HD组，101例（33.8%）属于LD组。匹配前，两组在肿瘤位置和N分期上存在统计学显著差异（P=0.026, 0.006）。经过1:1的PSM后，每组各纳入93例患者，基线特征达到良好平衡。
匹配前生存分析与失败模式
匹配前，所有患者的中位随访时间为32.6个月。LD组的中位OS（mOS）和中位PFS（mPFS）分别为31.3个月和17.0个月，HD组分别为39.8个月和20.6个月，两组间OS和PFS无显著差异（P=0.758, 0.413）。LD组和HD组的疾病控制率（DCR）分别为87.1%和90.4%，客观缓解率（ORR）分别为59.4%和61.6%，差异均无统计学意义。在失败模式方面，LD组局部复发率为24.8%，远处转移率为38.6%；HD组局部复发率为18.2%，远处转移率为38.9%，组间差异不显著。
匹配后生存分析
匹配后，中位随访时间为25.5个月。LD组的mOS和mPFS分别为31.3个月和17.0个月，HD组分别为28.5个月和20.6个月。两组间的OS和PFS仍无统计学显著差异（P=0.811, 0.324）。匹配后LD组和HD组的DCR分别为89.2%和90.3%，ORR分别为62.4%和63.4%，差异均不显著。
亚组分析
针对匹配后人群的亚组分析显示，在不同年龄、性别、ECOG评分、T分期、N分期、肿瘤位置、化疗周期和免疫治疗周期等亚组中，HD组与LD组的OS和PFS风险比（HR）均无显著差异。这表明当前治疗方案在全人群中的疗效未因风险分层而改变。
失败模式与毒性比较
匹配后，LD组疾病进展率为60.2%，其中局部复发率为22.6%，远处转移率为37.6%；HD组疾病进展率为49.5%，其中局部复发率为15.1%，远处转移率为34.4%，组间差异无统计学意义。在治疗相关毒性方面，LD组任何级别不良事件发生率为57.0%，HD组为47.3%，差异不显著。两组在骨髓抑制、放射性食管炎、放射性皮炎、放射性肺炎以及免疫相关不良事件（如反应性毛细血管增生、肺炎、甲状腺功能减退、心肌炎、垂体炎）的发生率上均无显著差异。
研究结论与讨论
本研究通过分析中国多中心真实世界数据，探讨了在三联疗法背景下放疗剂量（50.4 Gy vs. 60 Gy）对ESCC患者预后的影响。结果表明，将放疗剂量从50.4 Gy提升至60 Gy，并未能带来PFS、OS、局部控制率或毒性的显著改善。这一发现对传统的放疗剂量优化观念提出了挑战，提示在免疫治疗时代，放疗剂量可能不再是关键的预后决定因素。
免疫治疗的加入可能通过改变肿瘤微环境（TME）和激活全身性抗肿瘤免疫反应，放大放疗的“远端效应”。这种系统性调节作用可能使得低剂量放疗足以触发有效的免疫激活，从而部分抵消了因剂量差异导致的局部控制率差异。本研究中LD组和HD组局部控制率相近（89.2% vs. 90.3%）支持了这一观点。
亚组分析提示，患者的基线特征（如身体状况）对预后的影响可能超过放疗剂量。年龄<70岁、ECOG评分0-1分、免疫治疗周期数≥3的患者有更好的OS；ECOG评分0-1分、上胸段肿瘤患者有更好的PFS。因此，个体化治疗应结合患者基线特征和生物标志物探索。
在毒性方面，本研究中LD组与HD组的治疗相关不良事件发生率无显著差异，但LD组数值略高（57.0% vs. 47.3%）。现有证据表明，50-54 Gy联合免疫治疗可能是平衡疗效和安全性的最佳范围。临床实践中应根据患者基线状态、分子特征和实时毒性反应动态调整剂量。
本研究存在一些局限性，包括回顾性设计可能带来的选择偏倚、样本量相对较小（尤其在ECOG≥2亚组）、各分中心放疗方案审核缺乏统一性、缺乏生物标志物分析等。未来仍需覆盖关键区域的多中心前瞻性随机对照研究来进一步验证。
总之，对于接受放化疗联合免疫治疗作为一线治疗的晚期ESCC患者，将放疗剂量从50.4 Gy增加至60 Gy并未带来更好的生存和局部控制率，也未增加不良反应。这表明在免疫治疗重塑食管癌治疗模式的背景下，需要重新审视放疗剂量的传统角色。未来的个体化精准治疗策略应更侧重于免疫微环境调节、生物标志物筛选和多学科协作，而非局限于剂量优化。本研究为“放疗剂量非关键假说”提供了真实世界证据，有待前瞻性研究进一步验证。
