《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Local-regional therapy plus ICIs, chemotherapy, and lenvatinib versus ICIs plus chemotherapy in advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a multicenter study
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本研究聚焦于晚期肝内胆管癌（ICC）一线治疗的优化难题。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗（ICI-Chemo）已成为标准方案，但其疗效有限。为此，研究人员开展了一项多中心回顾性研究，探索局部区域疗法（LRT）联合ICIs、化疗及仑伐替尼（LRT-ICI-Chemo-Len）四联方案的可行性。结果显示，与ICI-Chemo组相比，LRT-ICI-Chemo-Len组的中位无进展生存期（9.9个月 vs. 7.6个月）和中位总生存期（20.9个月 vs. 13.7个月）均显著延长，客观缓解率（59.1% vs. 27.2%）和疾病控制率（93.9% vs. 84.0%）也显著提升，且3-4级不良事件发生率无显著差异。这项研究为晚期ICC提供了一种更具前景的一线治疗新策略，具有重要的临床意义。
肝内胆管癌（ICC）是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝脏恶性肿瘤，其全球发病率呈上升趋势，尤其在亚洲人群中更为显著。对于晚期ICC患者，根治性手术切除往往不可行，预后极差。目前，以吉西他滨为基础的化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）是晚期胆道癌（BTC）的标准一线治疗方案，例如帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合吉西他滨和顺铂（GC方案）在KEYNOTE-966研究中显示出生存获益，度伐利尤单抗（Durvalumab）联合GC方案在TOPAZ-1研究中也取得了阳性结果。然而，这些标准方案的疗效仍然有限，中位总生存期（mOS）仅能延长至12-13个月左右，远未满足临床需求。因此，探索更有效的联合治疗策略以改善晚期ICC患者的预后成为当前研究的热点。
近年来，多模式联合治疗显示出巨大潜力。仑伐替尼（Lenvatinib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向血管内皮生长因子（VEGF）受体1-3。研究表明，仑伐替尼与ICIs和化疗联用（ICI-Chemo-Len）可通过协同作用增强抗肿瘤免疫反应，已在一些早期临床研究中展现出优于标准治疗的前景。另一方面，鉴于ICC病灶主要集中于肝脏，局部区域疗法（LRT），如放射治疗（RT）、肝动脉灌注化疗（HAIC）和经动脉化疗栓塞（TACE），在控制肝内病灶、减轻肿瘤负荷方面扮演着关键角色。此外，LRT（尤其是RT）能够通过诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，从而可能增强ICIs的疗效。尽管已有一些小规模研究提示LRT联合系统治疗可能带来获益，但将LRT与ICI-Chemo-Len四联方案作为晚期ICC一线治疗，并与当前标准方案进行头对头比较的高级别证据仍属空白。
为了回答LRT-ICI-Chemo-Len四联方案是否能为晚期ICC患者带来更优疗效且安全性可控这一关键问题，由北京协和医院、中国人民解放军总医院第五医学中心、国家癌症中心和中日友好医院的研究人员联合开展了一项多中心回顾性研究，相关成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上。
本研究主要采用了回顾性队列研究的设计和方法。研究人员从2020年4月至2025年5月期间在上述多家中心就诊的晚期ICC患者中筛选出147例符合标准的患者。根据接受的治疗方案，将患者分为两组：LRT-ICI-Chemo-Len组（66例，接受局部区域疗法+免疫检查点抑制剂+化疗+仑伐替尼）和ICI-Chemo组（81例，仅接受免疫检查点抑制剂+化疗）。LRT包括放疗（RT）、肝动脉灌注化疗（HAIC）和经动脉化疗栓塞（TACE），具体方案由医生根据患者情况决定。化疗方案主要为GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）、GC（吉西他滨+顺铂）或GS（吉西他滨+S-1）。研究评估的主要结局指标包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及不良事件（AEs）。肿瘤反应依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）进行评估，不良事件依据常见不良事件评价标准（CTCAE 5.0）进行分级。统计学分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较使用log-rank检验，并应用Cox回归模型分析预后因素。
患者基线特征
最终纳入分析的147例患者中，LRT-ICI-Chemo-Len组有66例，ICI-Chemo组有81例。两组患者的基线特征基本均衡。LRT-ICI-Chemo-Len组中，有63.6%的患者存在远处转移，常见转移部位包括淋巴结（80.3%）、肝内（68.2%）、肺（16.7%）和骨（22.7%）。ICI-Chemo组的远处转移率为46.9%，转移部位分布相似。在LRT-ICI-Chemo-Len组内，接受RT、TACE和HAIC的患者数分别为21例、22例和23例。
疗效与生存结果
疗效分析显示，LRT-ICI-Chemo-Len组在肿瘤缓解方面显著优于ICI-Chemo组。LRT-ICI-Chemo-Len组的ORR达到59.1%（完全缓解CR 6.1%，部分缓解PR 53.0%），显著高于ICI-Chemo组的27.2%（CR 1.2%， PR 25.9%）。LRT-ICI-Chemo-Len组的DCR为93.9%，ICI-Chemo组为84.0%。在不同LRT亚组中，ORR和DCR未见统计学显著差异。
生存分析表明，LRT-ICI-Chemo-Len组相比ICI-Chemo组具有显著的生存优势。LRT-ICI-Chemo-Len组的中位PFS为9.9个月，中位OS为20.9个月；而ICI-Chemo组的中位PFS为7.6个月，中位OS为13.7个月。风险比（HR）分析显示，LRT-ICI-Chemo-Len组疾病进展风险降低45%（HR: 0.55），死亡风险降低54%（HR: 0.46）。此外，LRT-ICI-Chemo-Len组的转化切除率（12.1%）显著高于ICI-Chemo组（2.5%）。亚组分析显示，在不同临床特征亚组中，LRT-ICI-Chemo-Len组的PFS和OS获益趋势基本一致。而在LRT-ICI-Chemo-Len组内部，不同LRT方式（RT、TACE、HAIC）亚组间的PFS和OS无显著差异。
预后因素分析
Cox回归分析旨在识别与PFS和OS相关的独立预后因素。多因素分析结果显示，接受LRT-ICI-Chemo-Len治疗（对比ICI-Chemo）是PFS和OS更优的独立有利因素。此外，癌胚抗原（CEA）水平≥5 ng/mL是PFS和OS更差的独立危险因素。
安全性与耐受性
安全性分析显示，两组所有患者均发生了治疗相关不良事件，但无5级不良事件报告。LRT-ICI-Chemo-Len组与ICI-Chemo组的3-4级不良事件发生率分别为65.2%和56.8%，无统计学显著差异。两组最常见的3-4级不良事件均为骨髓抑制。LRT-ICI-Chemo-Len组其他常见的3-4级不良事件包括AST/ALT升高、乏力和高血压。所有不良事件均通过支持治疗得到有效管理。
研究结论与意义
本研究结论表明，与标准ICI-Chemo方案相比，LRT-ICI-Chemo-Len四联方案作为晚期ICC的一线治疗，能显著改善患者的无进展生存期和总生存期，提高肿瘤缓解率和转化切除机会，且不显著增加3-4级严重不良事件的风险，安全性可控。
该研究的重要意义在于，它首次通过多中心、两队列对比研究，为LRT联合ICIs、化疗及靶向药物（仑伐替尼）这种强化四联模式在晚期ICC一线治疗中的优越性和可行性提供了较高级别的循证医学证据。这为克服当前标准疗法疗效瓶颈提供了新的思路和有力的数据支持。研究结果提示，针对晚期ICC这种难治性肿瘤，采取整合局部治疗和系统治疗（免疫、靶向、化疗）的“多管齐下”策略可能带来更大的临床获益。尽管本研究为回顾性设计，且样本量相对有限，但其结果鼓舞人心，为未来开展大规模前瞻性随机对照试验奠定了重要基础，有望推动晚期ICC治疗格局的革新。
