《Cellular and Molecular Neurobiology》：Intermittent Propofol Exposure Induces Neurodevelopmental Alterations in Human Brain Organoids
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本研究探讨孕期麻醉对胎儿脑发育的潜在影响。研究人员通过间歇性丙泊酚暴露（IPE）处理人脑类器官（HBOs），发现早期暴露（47-50 div）可上调神经发育相关基因表达，增强神经元活性，加速脑成熟进程。该研究为理解麻醉药物对发育中大脑的潜在影响提供了新视角。
随着外科手术技术的进步，孕期需要接受手术干预的情况逐渐增多，而麻醉药物的使用也因此变得更为频繁。然而，麻醉药物对胎儿脑发育的潜在影响始终是临床关注的重要问题。目前，关于麻醉药物是否会对发育中的人类大脑产生不良影响，以及其具体的作用机制，科学界仍缺乏明确的共识。这主要是由于直接以人类胎儿为研究对象存在伦理和技术上的限制。因此，开发能够模拟人类大脑发育的体外模型，对于深入探究麻醉药物的神经发育效应具有至关重要的意义。
为了回答上述问题，研究团队在《Cellular and Molecular Neurobiology》上发表了一项研究，利用H1胚胎干细胞来源的人脑类器官（Human Brain Organoids, HBOs）作为研究模型，重点探讨了间歇性丙泊酚（Propofol）暴露（Intermittent Propofol Exposure, IPE）对神经发育的影响。
研究人员主要运用了几项关键技术：人脑类器官（HBOs）的培养与分化技术，以模拟人脑发育；设立了早期（47-50天体外培养，div）和晚期（77-80 div）两个间歇性丙泊酚暴露（IPE）干预窗口，并使用50 μM（一种高于临床麻醉浓度的剂量）进行处理；通过细胞生长和乳酸释放检测评估神经毒性；采用多电极阵列（Multi-electrode array）记录技术分析神经元电活动；利用RNA测序（RNA-sequencing）技术全面分析基因表达谱的变化。
研究结果
HBO生长与乳酸释放未提示神经毒性
研究人员首先评估了丙泊酚暴露对HBOs的基本影响。通过检测HBOs的生长情况和乳酸释放，结果表明间歇性丙泊酚暴露（IPE）并未引起显著的神经毒性反应。这为研究丙泊酚对神经功能的特异性效应而非普遍细胞毒性提供了前提。
多电极阵列记录显示早期IPE增强神经元活性
利用多电极阵列记录神经元活动，研究发现，在早期（47-50 div）接受IPE的HBOs，在分析时点（60 div）表现出神经元活动性的增加。然而，这种效应具有时间特异性，在晚期（77-80 div）接受IPE的HBOs中，在90 div进行分析时，并未观察到类似的神经元活动增强现象。这表明丙泊酚对神经活性的影响可能依赖于大脑发育的特定阶段。
RNA测序揭示IPE调控神经发育与突触相关基因
为了深入探究分子机制，研究进行了RNA测序分析。结果显示，在60 div时，早期IPE导致了与神经发育和突触功能相关基因的上调。值得注意的是，这些因IPE而上调的基因集合，与HBOs在正常发育过程中从60 div到90 div自然上调的基因集合存在显著重叠。这一发现提示，早期IPE可能在一定程度上“模拟”或“加速”了正常的神经发育基因表达程序。
讨论与结论
本研究通过人脑类器官模型发现，早期（47-50 div）的间歇性丙泊酚暴露（IPE）能够促进神经元活动，并上调一系列与神经发育和突触功能相关的基因。更重要的是，这些基因变化与HBOs自然成熟过程中的基因表达变化相重叠。综合这些结果，研究得出结论：早期间歇性丙泊酚暴露可能加速了人脑类器官的脑成熟进程。这意味着在胎儿脑发育的关键窗口期接触麻醉药物丙泊酚，有可能导致大脑发育轨迹偏离正常路径。虽然加速成熟听起来像是积极影响，但发育过程中的时序至关重要，过早或过快的成熟可能干扰神经环路的精细组装，潜在地增加远期神经精神疾病的风险。这项研究为理解孕期麻醉药物暴露对后代脑发育的潜在长期影响提供了重要的临床前证据，强调了在孕期手术中审慎评估麻醉方案的必要性。研究也展示了人脑类器官在模拟发育过程和评估药物神经发育毒性方面的巨大价值。
