肥胖通过局部脂肪组织炎症以及STAT3/CYP19A1通路，影响青春期前男孩的生殖发育

《Journal of Endocrinological Investigation》：Obesity impairs male reproductive development in prepubertal boys via local adipose tissue inflammation and the STAT3/CYP19A1 pathway

儿童肥胖与男性不育的关联机制研究显示，肥胖儿童睾丸体积、阴茎长度及睾酮、LH、抑制素B、FSH水平显著降低。多方法学证实肥胖通过炎症反应激活STAT3信号通路，诱导CYP19A1表达增强，导致雄激素局部芳香化失衡及睾丸损伤。该通路为肥胖相关男性生殖障碍的治疗靶点。

　　

摘要

背景

儿童肥胖发病率的上升是一个严重的全球公共卫生问题，对男性生殖健康构成了重大威胁。肥胖男性体内的芳香化酶（CYP19A1）表达通常会升高，这与睾酮水平下降有关，但儿童肥胖与长期男性不育之间的潜在机制仍不甚明了。

方法

我们进行了一项多方面的研究，结合了横断面临床调查、孟德尔随机化（MR）分析、公共数据集的生物信息学分析以及动物机制研究。临床研究包括30名肥胖男孩和30名正常体重的青春期前男孩。通过双样本孟德尔随机化分析来推断不同类型肥胖与男性不育之间的因果关系。利用基因表达组（GEO）数据集识别差异表达基因（DEGs）和信号通路。建立了一种高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型，通过研究STAT3/CYP19A1通路来验证生物信息学假设。

结果

临床结果显示，肥胖男孩的睾丸体积明显较小，阴茎长度较短，睾酮、黄体生成素（LH）、抑制素B（Inhibin B）和促卵泡激素（FSH）水平较低（P < 0.05）。孟德尔随机化分析表明，儿童肥胖（P = 0.038）、1型肥胖（P = 0.0423）和2型肥胖（P = 0.0041）与男性不育之间存在显著因果关系。对与生育相关的数据集进行生物信息学分析后发现CYP19A1是一个关键基因，而对脂肪组织数据集的分析则突出了炎症通路的作用。预测并证实STAT3是一个将炎症与CYP19A1表达联系起来的关键转录因子。HFD诱导的肥胖小鼠模型再现了人类表型特征，表现为睾丸损伤、脂质沉积异常、细胞凋亡增加以及睾酮水平下降。在分子水平上，我们确认肥胖小鼠的附睾脂肪组织中STAT3和CYP19A1的表达显著上调（P < 0.05）。

结论

我们的综合研究结果表明，儿童肥胖是导致男性生殖功能受损的致病风险因素。其机制涉及炎症附睾脂肪组织的局部旁分泌效应，这种效应促进了STAT3介导的CYP19A1上调，从而导致雄激素的局部芳香化作用增强及随后的睾丸损伤。STAT3–CYP19A1–睾酮信号通路可能是缓解肥胖相关男性生殖障碍的潜在治疗靶点。