COPB1缺陷的临床与免疫学表型拓展：揭示新型联合免疫缺陷综合征的发病机制与诊疗策略

《Frontiers in Immunology》：Expanding the clinical and immunological phenotypes of COPB1 deficiency

本文深入探讨了COPB1基因缺陷导致的罕见综合征，通过三例同胞病例的系统性研究，揭示了该疾病在联合免疫缺陷（CID）伴神经系统异常方面的完整临床谱系。研究团队采用全基因组测序（WGS）、流式细胞术和多维度免疫功能评估，首次证实COPB1缺陷患者存在中性粒细胞减少症、T/B细胞亚群异常（初始T细胞减少、记忆B细胞缺失）和特异性抗体反应缺失等典型免疫表型，同时发现细胞因子分泌功能和调节性T细胞（Treg）活性保持完整。该研究为COPB1缺陷纳入国际免疫学会（IUIS）分类系统提供了关键证据，强调早期免疫球蛋白替代治疗对改善预后的重要意义。

　　

引言

COPB1基因编码的衣被蛋白复合体β亚基对大脑发育和细胞内蛋白运输具有关键作用。随着基因诊断技术的进步，国际免疫学会联合會（IUIS）已确认559种先天性免疫错误（IEI），其中伴神经系统异常的联合免疫缺陷（CID）类别包含多种遗传性疾病。近期研究发现COPB1纯合突变可引起巴勒尔-麦肯综合征，其特征包括全面发育迟缓、严重智力障碍和早发性白内障，但免疫表型尚未系统阐明。

材料与方法

研究纳入来自沙特近亲婚配家庭的三例女性同胞患者。通过全基因组测序（WGS）结合桑格验证确认COPB1突变（c.1651T>G, p.Phe551Val），采用流式细胞术分析淋巴细胞亚群（CD4⁺/CD8⁺T细胞、CD19⁺B细胞、CD56⁺NK细胞）、记忆B细胞（CD27⁺IgD⁺）及调节性T细胞（FOXP3⁺CTLA-4⁺）。通过CD3/CD28刺激评估细胞增殖（V-450染料标记）和细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-17）分泌功能。

结果

临床特征方面，所有患者均表现为早发性白内障、全面发育迟缓和进行性痉挛性四肢瘫痪。免疫学评估显示持续性中性粒细胞减少、淋巴细胞减少，以及转换/未转换记忆B细胞的显著缺失，特异性抗体反应完全缺如。流式分析揭示初始CD4⁺/CD8⁺T细胞（CCR7⁺CD45RA⁺）比例下降，而CD56^brightNK细胞亚群扩增。值得注意的是，T细胞增殖能力和细胞因子分泌功能正常，调节性T细胞频率及CTLA-4表达未受影响。全基因组测序排除其他IEI相关基因突变，证实表型由COPB1突变独立驱动。

讨论

本研究首次系统描绘COPB1缺陷的免疫学轮廓，证实50%的报道病例存在联合免疫缺陷。COPI复合体亚基（COPB1/COPG1）缺陷均可能通过破坏高尔基体-内质网蛋白回收，诱发内质网应激（ER stress），进而影响免疫细胞功能。尽管神经系统损伤不可逆，但早期免疫球蛋白替代和抗感染预防可显著降低感染相关并发症。建议将COPB1缺陷纳入IUIS分类中"伴综合征特征的联合免疫缺陷"类别，并对具有神经系统表现伴反复感染的患者进行常规免疫评估。

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