运动干预改善3xTg-AD阿尔茨海默病模型运动功能及神经肌肉病理的机制研究

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Physical exercise mitigates motor and muscular deficits in the 3xTg-AD model of Alzheimer’s disease

本研究通过4个月混合运动干预，首次在晚期3xTg-AD模型中系统证实运动可改善运动协调性、肌力与平衡能力，并揭示其通过调节脑-肌肉轴中线粒体功能（复合体I/IV/ATPase活性）、减少运动皮层Aβ沉积及改善肌纤维萎缩等多靶点机制，为阿尔茨海默病（AD）运动康复提供转化依据。

　　

引言：探索阿尔茨海默病中的运动障碍与干预策略

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，其典型特征为进行性认知衰退。然而在疾病晚期，患者常出现显著的运动功能障碍，包括步态异常、平衡能力下降、肌力减弱等，这些症状与肌肉萎缩、线粒体功能障碍以及β-淀粉样蛋白（Aβ）病理在运动脑区和外周组织的累积密切相关，最终导致患者日常生活能力下降、跌倒风险增加和生活质量恶化。尽管已有研究表明体育锻炼能为AD患者带来认知和功能改善，但运动改善与病理机制间的直接关联尚未明确。本研究创新性地从肌肉病理和线粒体改变的角度，系统探讨了物理运动对晚期AD模型运动功能衰退的干预作用。

运动干预改善3xTg-AD模型运动行为表现

在自主跑轮测试中，12月龄的3xTg-AD小鼠表现出持续较低的活动水平，4个月累计跑步距离（2,317±185.4米）显著低于非转基因对照组（8,065±993.2米）。经过混合运动干预（每周5天，结合自主跑轮和强制跑步机训练）后，3xTg-AD小鼠在旷场实验中的运动距离、平均速度和活动时间百分比均得到显著提升，拉伸行为次数增加，显示运动能力改善。新颖物体识别测试中，运动组小鼠对新物体的探索时间延长，但识别指数未达显著差异，提示运动对晚期AD模型的认知改善有限。

在平衡木测试中，运动干预使3xTg-AD小鼠在1厘米和0.5厘米宽梁上的通过时间缩短、滑爪次数减少、行进速度加快。四肢悬挂测试中跌落潜伏期延长，表明运动有效提升了肌肉力量和耐力。这些结果共同证明，即使在疾病晚期，运动仍能显著改善AD模型的运动协调性、平衡能力和肌力。

运动对体成分与肌肉结构的良性调节

3xTg-AD小鼠表现出体重增加、体脂百分比升高（34.46±0.69%）和瘦体重比例下降的代谢异常。运动干预后，虽然体重无显著变化，但体脂百分比降至30.47±1.14%，瘦体重比例升至69.54±1.14%。组织学分析显示，3xTg-AD小鼠肌纤维横截面积（60.00±1.96%）小于对照组（69.99±1.58%），而运动干预使肌纤维面积增大至68.15±0.83%，有效缓解了肌肉萎缩现象。

运动对淀粉样病理的区域特异性影响

免疫组化分析发现，运动干预后3xTg-AD小鼠运动皮层中Aβ阳性神经元比例显著降低（从39.11±2.61%降至31.91±1.59%），而海马区Aβ沉积无显著变化。ELISA检测显示脑组织Aβ_1-42相对水平在运动组有下降趋势，但肌肉组织Aβ水平无统计学差异。这表明运动对Aβ病理的改善具有脑区特异性，可能通过激活运动相关脑区的清除机制实现。

线粒体功能与超微结构的运动性修复

在脑组织中，3xTg-AD小鼠复合体IV活性（47.781±3.077 nmol/min/mg）显著低于对照组，运动干预后脑内复合体I和IV活性均显著提升。在骨骼肌中，3xTg-AD小鼠复合体I（43.258±3.555 nmol/min/mg）和ATP酶（76.016±2.026 nmol/min/mg）活性降低，运动后两者均恢复至正常水平。电镜观察显示，运动干预使3xTg-AD小鼠肌肉线粒体从圆缩、紊乱状态转变为形态更规则、排列更有序，提示运动改善了线粒体超微结构。

肌力与多指标的相关性分析

相关性分析发现，握力与运动皮层Aβ负荷呈负相关（R²=0.5766），与肌纤维横截面积（R²=0.6441）和瘦体重比例呈正相关，但与肌肉或脑ATP酶活性无显著关联。这表明肌力改善与淀粉样病理减轻、体成分优化密切相关，支持将握力作为评估AD运动干预效果的有效生物标志物。

讨论：运动干预的机制与转化价值

本研究首次在晚期3xTg-AD模型中系统证实，混合运动方案可通过脑-肌肉轴多靶点作用改善运动功能。运动诱导的运动皮层Aβ选择性清除可能与活动依赖的glymphatic清除机制激活有关，而线粒体功能提升可能通过AMPK/PGC-1α信号通路促进生物能量代谢。尽管认知改善有限，但运动对神经肌肉系统的显著益处支持其在晚期AD患者康复中的应用价值。未来研究需纳入雌性个体、细化脑区线粒体评估，并探索神经炎症、突触可塑性及肌因子（如irisin）在运动获益中的作用机制。

材料与方法概要

实验采用12月龄雄性3xTg-AD小鼠（携带APPSwe、tauP301L和PS1M146V突变），分为运动组和静止组（n=16/组）。运动方案包含自主跑轮（每周3次，2小时/次）和强制跑步机训练（每周2次，35分钟/次），持续4个月。行为测试包括旷场、新颖物体识别、平衡木和四肢悬挂测试。组织学分析采用免疫组化检测Aβ沉积和H&E染色评估肌纤维形态，生化分析测定线粒体复合体活性和Aβ水平，电镜观察线粒体超微结构。

结论

本研究为运动干预改善晚期AD运动功能障碍提供了首个综合性证据，表明混合运动能通过调节脑-肌肉轴中线粒体功能、减轻运动皮层Aβ沉积和肌肉萎缩，有效提升运动能力。这些发现支持将个性化运动方案作为AD患者辅助治疗策略，对降低跌倒风险、对抗肌少症和维持功能独立性具有重要转化意义。