《Journal of Affective Disorders》：SuPAR levels are increased in sera of euthymic patients with bipolar disorder and correlate with executive functions and memory
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双相情感障碍（BD）患者、一级亲属（FDR）及健康对照（HC）的血清生物标志物（YKL-40、suPAR、GAP-43、drebrin）与认知功能关联研究。BD患者YKL-40和suPAR水平显著高于FDR和HC，suPAR与执行功能、记忆相关，且与年龄、病程及用药相关，调整后组间差异减弱。
Burcu K?k Kendirlio?lu | Esma ??rekli Kaymak?? | Tu?ba Hac?osmano?lu | Hidayet Ece Arat ?elik | Nurcan Orhan
Ataturk街Baglarbas?路3A号，34844，马尔泰佩大学，医学院，精神病学系，伊斯坦布尔，土耳其
摘要
背景
双相情感障碍（BD）是一种主要的精神疾病，其中神经炎症引起的轴突退化被认为会导致认知障碍和功能障碍。本研究旨在比较BD-1患者、BD-1患者的直系亲属（FDR）以及健康对照组（HC）之间的血清生物标志物，以反映潜在的轴突退化和认知功能障碍。
方法
这项横断面比较研究包括了50名BD患者、42名FDR和53名年龄在18至50岁之间的HC。测量了血清中的几丁质酶-3样蛋白1（YKL-40）、可溶性尿激酶-plasminogen激活剂受体（suPAR）、生长相关蛋白43（GAP-43）和drebrin的水平。并对多个认知领域进行了全面的神经认知评估。
结果
与FDR（p = 0.036, p < 0.001）和HC（p = 0.020, p < 0.001）相比，BD患者的YKL-40和suPAR水平显著升高。虽然YKL-40与认知测试之间没有发现关联，但suPAR与执行功能以及言语（即时回忆p = 0.001，总回忆p = 0.012）和视觉记忆（即时回忆p = 0.045，延迟回忆p = 0.019）领域显著相关。调整这些因素后，组间差异减弱。
结论
YKL-40和suPAR水平的升高可能表明BD存在周围炎症改变。然而，suPAR与认知障碍和临床症状之间的关联表明，它反映了疾病的整体负担和治疗的效果，而不仅仅是疾病本身的特征。需要进一步的纵向研究来确定这种标志物如何在临床上应用。
引言
双相情感障碍（BD）是一种慢性精神疾病，其特征是情绪调节障碍和持续的认知障碍（Charlson等人，2019；Merikangas等人，2011）。即使在情绪稳定期，BD患者的认知障碍仍然存在。这会影响执行控制能力，包括言语流畅性、心理操作、思维转换和反应抑制，以及言语和视觉记忆及注意力（Bourne等人，2013）。BD中的执行功能障碍一直与前额-皮质下回路的中断有关（Ferrier等人，1999）。额顶-边缘白质通路异常与BD患者的认知表现受损有关（Berardi等人，2025）。元分析发现，BD患者的直系亲属表现出轻微且不一致的认知障碍，这表明他们可能是中间表型（Bora等人，2009）。在BD患者中，已建立了神经退化相关生物标志物与不同认知领域之间的相关性，包括言语记忆、执行功能和注意力（Knorr等人，2022；Lee等人，2025；S?ther等人，2024）。这些发现表明神经生物学变化与认知障碍之间存在关联。情绪稳定期认知缺陷的持续存在表明这些障碍是基于特征的，而不是状态依赖的。
几丁质酶-3样蛋白1（YKL-40）被认为是胶质细胞活性的生物标志物（Rolstad等人，2015）。在一项研究中，检测了脑脊液（CSF）中的几种炎症标志物，发现YKL-40与BD情绪稳定期的执行功能受损有关（Rolstad等人，2015）。最近的一项研究发现，情绪稳定期的BD患者血清中的YKL-40水平低于HC，与认知表现呈弱正相关（Selahaddin等人，2024）。YKL-40水平的变化可能表明BD早期的胶质细胞激活和神经炎症机制。
尿激酶型plasminogen激活剂（uPA）系统包括uPA、其受体（uPAR）和特定的抑制剂。研究发现，精神分裂症（Sch）患者的suPAR水平高于HC（Nielsen等人，2015）。BD患者在躁狂和抑郁发作期间的suPAR水平低于情绪稳定期个体和HC，这可能表明其与轴突退化有关（Ozpercin等人，2018）。suPAR水平的下降可能表明BD中的轴突退化和突触完整性的丧失，从而导致认知障碍，尤其是在执行功能和注意力方面。
生长相关蛋白-43（GAP-43）已被证明可以调节肌动蛋白动态和突触前囊泡的更新，促进轴突生长和可塑性（Chung等人，2020）。在精神分裂症患者中观察到GAP-43表达增加（Perrone-Bizzozero等人，1996），而尸检研究表明BD患者的GAP-43水平降低，表明突触可塑性和神经连接性受损（Eastwood和Harrison，2001）。
发育调节的脑蛋白（drebrin/DBN1）通过结合肌动蛋白来调节F-actin结构（Shirao等人，2017）。在阿尔茨海默病动物模型中，海马区的DBN1水平降低，表明中枢神经系统（CNS）受损（Liu等人，2017）。drebrin在突触可塑性和认知中的作用表明它可能参与了双相情感障碍的认知异常。
我们根据每种生物标志物的不同脑功能制定了特定领域的假设。鉴于额顶网络对炎症过程的敏感性，我们假设YKL-40水平（反映胶质细胞激活和神经炎症）主要与执行功能和注意力表现相关。同样，我们预计作为慢性免疫激活和轴突完整性的标志物，suPAR水平将与执行功能和工作记忆相关。这些区域依赖于保持的前额-皮质下连接性。我们预测，像GAP-43和drebrin这样的突触可塑性标志物水平较低将与记忆和认知灵活性缺陷相关，表明突触重塑和结构连接性受损。此外，我们假设BD患者的这些生物标志物水平将与健康对照组不同，而直系亲属的这些生物标志物水平和认知特征将处于中间水平，表明存在内表型模式。
参与者招募
这项横断面观察性研究包括了2021年10月至2022年8月期间申请马尔泰佩大学医学院精神病学诊所并被诊断为BD-1的个体。根据纳入和排除标准，患者的直系亲属（兄弟姐妹、子女、父母）以及同意参与研究的HC也被纳入研究。该研究获得了马尔泰佩大学临床研究伦理委员会的批准。
临床特征和血清标志物测量
本研究分析了总共145名参与者的数据，其中包括50名BD患者、42名FDR（35名兄弟姐妹、7名父母/子女）和53名HC。所有参与者的社会人口统计特征见表1。
收集了患者的详细BD疾病史；他们的临床特征见表2。其中4名患者同时使用VA和Li。确定有5名患者每月使用400毫克阿立哌唑缓释剂，2名患者使用帕利哌酮。
讨论
双相情感障碍是一种慢性精神疾病，其特征是认知和功能障碍。认知缺陷被认为是由渐进的神经生物学变化引起的，包括轴突退化。目前的发现表明，血清YKL-40和suPAR水平的变化可能反映了BD中的神经炎症过程和随后的轴突损伤。显然，在分析的各种标志物中，suPAR可能是一个与环境因素相关的标志物。
作者贡献声明
Burcu K?k Kendirlio?lu：写作——审阅与编辑、原始草稿撰写、验证、资源准备、方法学设计、调查实施、数据分析、概念化。
Esma ??rekli Kaymak??：方法学设计、数据管理、概念化。
Tu?ba Hac?osmano?lu：方法学设计、数据分析、数据分析。
Hidayet Ece Arat ?elik：验证、方法学设计、数据管理、概念化。
Nurcan Orhan：写作——审阅与编辑、项目监督、项目管理、调查实施。
资助
本研究得到了伊斯坦布尔大学研究基金的支持。项目编号：38342。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
致谢
感谢Erdem Tuzun教授阅读手稿的最终版本并提供了建设性的反馈。
