《Journal of Advanced Research》：OSBPL6 protects against demyelination and behavioral disorder via promoting cholesterol transport in oligodendrocyte
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本研究揭示了慢性应激通过下调剂OSBPL6表达，破坏少突胶质细胞胆固醇转运稳态，导致海马髓鞘结构损伤并诱发抑郁样行为。研究人员通过单核RNA测序、病毒干预及药理学手段，证实激活LXR-OSBPL6通路可改善胆固醇积累和髓鞘修复，为抑郁症的髓鞘代谢机制提供了新靶点。
在当今社会，抑郁症已成为严重影响人类健康的神经精神疾病，预计到2030年将成为全球公共卫生和经济的第二大负担。尽管目前认为抑郁症的发病涉及神经递质紊乱、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能异常、细胞因子失衡等多种因素，但仍有约半数患者缺乏有效治疗手段，提示其发病机制尚需深入探索。近年来，中枢神经系统代谢紊乱被证实是抑郁症的重要风险因素，其中髓鞘代谢异常与神经退行性疾病的关联尤为引人关注。
研究表明，重度抑郁症（MDD）患者多个脑区存在髓鞘结构异常，动物实验也发现脱髓鞘和少突胶质细胞功能障碍可导致抑郁样行为。髓鞘是由成熟少突胶质细胞（OLs）的质膜延伸部分螺旋状包裹轴突形成的特殊结构，不仅为轴突提供电绝缘以加速动作电位传导，还为轴突区室提供代谢和结构支持。髓鞘的稳定性与其脂质组成密切相关，其中饱和长链脂肪酸、鞘脂和胆固醇约占髓鞘总脂质的40%（摩尔百分比）。少突胶质细胞中的胆固醇稳态对髓鞘蛋白的正常表达和少突胶质前体细胞的迁移至关重要。
山东大学第二医院科研团队在《Journal of Advanced Research》发表的研究，首次揭示了氧化固醇结合蛋白样6（OSBPL6）在抑郁症髓鞘代谢中的关键作用。研究人员通过慢性不可预见温和应激（CUMS）和皮质酮（CORT）诱导的小鼠抑郁模型，发现抑郁小鼠海马少突胶质细胞中OSBPL6表达显著降低。通过单核RNA测序（snRNA-seq）技术，他们发现抑郁小鼠海马少突胶质细胞的脂代谢相关信号通路中OSBPL6水平明显下降。进一步实验表明，特异性敲低少突胶质细胞中的OSBPL6可诱导髓鞘结构丢失，而上调OSBPL6或增强其转录可改善抑郁小鼠的髓鞘损伤。更重要的是，使用β-环糊精恢复胆固醇转运后，可减少胆固醇积累，改善受损的髓鞘结构，并挽救抑郁相关行为。
研究采用的关键技术包括：单核RNA测序分析海马组织细胞类型特异性基因表达；病毒介导的基因敲低（AAV9-MBP-mCherry-shOsbpl6）和过表达（pSLenti-MBP-Osbpl6-3xFLAG-P2A-mCherry）技术精准调控目标基因；透射电镜观察髓鞘超微结构；免疫荧光染色检测MBP、OSBPL6等蛋白的空间分布；蛋白质印迹（Western Blot）定量目标蛋白表达；染色质免疫共沉淀（ChIP）和荧光素酶报告基因实验验证GR对LXR的转录调控作用；以及酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清CORT和ACTH水平。所有动物实验均使用C57BL/6J雄性小鼠，实验方案经山东大学伦理委员会批准。
研究结果
- 1.
抑郁模型小鼠出现脱髓鞘现象
通过CUMS和CORT诱导的抑郁模型小鼠表现出明显的抑郁样行为，包括蔗糖偏好率降低、强迫游泳和悬尾试验中不动时间延长。免疫印迹和免疫荧光显示，抑郁小鼠海马区髓鞘碱性蛋白（MBP）表达显著降低，电镜观察发现髓鞘化轴突数量减少、髓鞘变薄，节点长度增加，表明髓鞘结构受损。
- 2.
脱髓鞘小鼠模型表现出抑郁行为
采用铜酮（CPZ）和溶血磷脂酰胆碱（LPC）诱导的脱髓鞘模型小鼠同样出现抑郁样行为和认知功能障碍，进一步证实脱髓鞘与抑郁行为的因果关系。
- 3.
克莱马斯汀改善脱髓鞘和抑郁行为
给予促进髓鞘再生的药物克莱马斯汀（clemastine）后，抑郁小鼠的髓鞘结构得到修复，胆固醇积累减少，抑郁样行为明显改善。局部场电位记录显示，克莱马斯汀治疗可恢复CUMS诱导的神经网络同步化异常。
- 4.
OSBPL6调控抑郁小鼠胆固醇稳态和髓鞘结构
在少突胶质细胞中特异性上调OSBPL6表达，可逆转CUMS引起的胆固醇转运障碍、髓鞘损伤和抑郁样行为。相反，敲低OSBPL6可诱导正常小鼠出现类似的胆固醇积累、脱髓鞘和抑郁行为。
- 5.
改善胆固醇转运通过促进髓鞘再生挽救抑郁行为
使用胆固醇转运促进剂β-环糊精（CD）治疗，可有效改善抑郁小鼠的胆固醇代谢异常、髓鞘结构损伤和行为障碍。在OSBPL6敲低小鼠中，CD治疗同样能挽救脱髓鞘和抑郁表型。
- 6.
GR通过抑制LXR转录下调OSBPL6表达
机制研究发现，慢性应激激活HPA轴导致糖皮质激素（GCs）水平升高，GCs与糖皮质激素受体（GR）结合后进入细胞核，直接结合LXR启动子区域抑制其转录，进而下调OSBPL6表达。使用GR拮抗剂米非司酮（RU486）可逆转这一过程，改善胆固醇转运和髓鞘结构。
研究结论与意义
本研究阐明了慢性应激通过GCs-GR-LXR信号轴下调OSBPL6表达，破坏少突胶质细胞胆固醇转运稳态，导致海马脱髓鞘和抑郁行为的新机制。发现OSBPL6是连接HPA轴异常与髓鞘代谢的关键分子，为理解抑郁症的髓鞘病理机制提供了新视角。研究还证实了促进胆固醇转运和髓鞘再生的治疗策略对改善抑郁症状的有效性，为开发针对髓鞘代谢的抗抑郁药物提供了潜在靶点。该研究不仅深化了对抑郁症神经生物学机制的认识，也为基于髓鞘修复的抑郁症治疗新策略奠定了理论基础。
