深度学习驱动的微流控芯片架构设计：实现智能粒子运动控制的新范式

《Lab on a Chip》：Deep learning-driven microfluidic chip architecture design for intelligent particle motion control

本文提出了一种创新的模块化深度学习框架，通过将复杂微流控通道网络（MCNs）解构为标准功能模块，利用专用神经网络预测粒子时空运动状态，并结合多模块重构算法（MMRA）实现设备级轨迹精准控制。该研究开发的PathChip平台可自动生成优化器件蓝图，在5000模块集成中仅需18秒完成逆向设计，为芯片实验室自动化、高通量筛选等领域提供了可编程的粒子操控新路径。

　　

引言：微流控技术的新挑战与机遇

在生物医学和化学合成领域，微流控系统中粒子的精确时空操控正推动着革命性进展。通过利用微通道中的微观流动现象，研究人员已成功实现对聚合物单层、胶体颗粒、囊泡、单细胞乃至细菌等多种粒子的精确空间控制。然而，在复杂的微流控通道网络（MCNs）中，粒子轨迹不仅包含空间路径信息，更承载着决定下游功能的关键时间信息。从引导药物载体穿越类血管网络，到协调单细胞测序工作流程，再到在液滴微反应器中执行时间分辨反应，都需要对微/纳米粒子的位置、速度和到达时间进行高保真预测。

传统设计方法依赖数值模拟，虽然在非线性流动分析和迭代优化方面具有优势，但在处理复杂的大规模通道网络和粒子轨迹时，往往计算量巨大。这些方法面临两大局限：一是MCNs中复杂的拓扑连接和局部流场耦合导致粒子流动呈现高度非线性行为，带来高昂的时间成本和收敛风险；二是将期望的时空粒子行为转化为最优器件几何形状和操作协议是一个不适定的、非直观的逆问题。

深度学习（DL）作为一种新兴工具，为快速预测和自动化设计探索提供了高效方法。然而现有DL方法多局限于前向预测，难以处理复杂MCNs中粒子传输的历史状态依赖性和长程相关性。因此，迫切需要开发一个可扩展的框架，用于整体预测和控制复杂的设备级时空粒子轨迹。

研究方法与创新框架

本研究创新性地提出了模块化建模和轨迹预测策略，将MCNs解构为一系列具有不同流体或结构驱动特性的标准化、可重复使用的单一模块。针对每个模块，训练专用深度学习模型预测不同驱动条件下的瞬时时空粒子运动信息。在此基础上，开发的多模块重构算法（MMRA）将这些模块级预测组装成连续的设备级轨迹，确保跨过渡的物理状态连续性。

数据集构建与模型训练

为增强神经网络的泛化能力和预测性能，研究团队构建了标注完善、特征多样的数据集。共选择20个输入参数形成高维特征空间，涵盖微通道几何形状、流动条件和粒子特性。通过拉丁超立方采样（LHS）生成500个均匀分布的样本，并采用数值模拟和粒子追踪实验相结合的方式构建包含6000个独立粒子轨迹样本的完整数据集。

针对单个模块的粒子运动预测，研究团队设计、训练并优化了四个深度神经网络模型，共同构成粒子运动预测模型（PMPM）。这些模型将局部流场条件、通道几何形状和粒子特性映射到与粒子轨迹时空控制相关的四个输出：粒子选择的下游分支（出口标签O_L）、模块出口处的横向位置（出口位置O_R）、瞬时速度（V）和通过模块的传输时间（迁移时间T）。

多模块轨迹重构技术

MMRA算法的核心在于通过迭代传播粒子状态预测实现粒子轨迹的渐进式扩展。在每个步骤中，当前模块预测的粒子运动结果（包括出口标签O_L、出口处粒子位置O_R、瞬时速度V和传输时间T）作为下游模块的粒子进入条件传递。该算法从指定的入口模块开始，基于邻接矩阵和O_L推断下一个模块索引，并将当前O_R映射到后续模块的入口位置I_R，这一过程迭代进行直到粒子到达指定出口。

实验验证表明，基于五模块的轨迹预测平均耗时仅0.631秒，证明了该框架在MCNs中快速轨迹推断的效率和可扩展性。在"DUT"形状芯片上的实验进一步验证了PMPM在非标准结构中的预测能力和MMRA在物理微流控芯片内控制粒子运动的有效性。

粒子轨迹与延时控制应用

在化学和生物检测中，精确的时间协调和空间排序至关重要。本研究利用开发的神经网络模型PMPM模拟基于延迟的粒子传输控制策略。作为一个概念验证，设计了5×5微流控网格芯片来实现粒子的时间延迟控制。

为确保模块中粒子预测时间与实际实验模块中粒子传输时间一致，研究团队在全局轨迹预测前对模块传输时间进行了残差校正。通过训练轻量级神经网络来建模T_t和T_p之间的非线性残差关系，显著提高了时间预测精度。实验结果显示，校正后预测值与实际数据之间的平均绝对误差（MAE）从0.932秒显著降低至0.031秒，最大绝对残差R_Acorr.限制在0.0965秒以内。

逆向设计自动化突破

研究团队通过整合轨迹预测与优化，实现了目标轨迹约束下复杂微通道结构的自动化逆向设计（AID）。PathChip框架通过加入具有优化能力的AID模块得到扩展，在给定预定义流动条件和目标轨迹的情况下，系统自主生成满足设计目标的通道配置。

该逆向设计过程的两个关键组成部分是邻接矩阵模块和等效电路分析模块。邻接矩阵确保轨迹传播过程中模块索引的一致性，而基于流体-电路类比的电路模块将微流控网络重新表述为可解的基尔霍夫电流-电压系统。为实现目标粒子轨迹或指定出口条件的自动化路径规划，实施了粒子群优化（PSO）算法来迭代调整微通道结构参数。

实验证明，在运行5000个模块的情况下，AID算法的平均计算时间为18.821秒，表明该算法在面对复杂大规模模块集成时具有较高的设计效率。这一逆向设计工作流程为微流控系统的快速原型设计和优化提供了强大工具。

讨论与展望

本研究提出的集成框架将深度学习与模块化建模相结合，实现了MCNs中粒子传输的高精度时空预测、控制和自动化结构优化。通过将复杂通道分解为功能模块，构建的PMPM能够准确预测MCNs中的粒子路由、出口位置、速度和传输时间。随后，MMRA将局部预测组装成全局轨迹，支持跨尺度的动态控制。残差校正进一步提高了时间预测精度，使该框架适用于多步反应和输送调度。最后，通过将轨迹预测与优化相结合，实现了目标轨迹约束下复杂微通道结构的自动化逆向设计。

该深度学习框架在评估的微流控体系中展现出架构可扩展性和设备级适应性。当前预测范围虽限于层流体系、规范模块几何、被动粒子传输和刚性粒子，但模块化框架本质上是可扩展的。具体而言，随着新训练数据和相应模块模型的获得，可以系统地纳入额外的物理效应。基于类粒子动力学，该框架可自然扩展到其他点状实体，系统的模块化设计也有利于与更广泛的自动化平台集成。这些多样化应用展示了该方法在微流控领域的适应性和转化潜力。

材料与方法创新

微流控通道使用聚二甲基硅氧烷（PDMS）制造，因其高光学透明度适合实时成像。石英基板用作芯片基底，SU-8 2075用作负性光刻胶。聚苯乙烯（PS）微球（直径1μm、5μm和10μm，密度1.05 g cm^?3）作为模型粒子用于数据集生成和验证实验。无水乙醇（密度：0.79 g cm^?3）作为载体流体。

微器件采用标准软光刻技术制造。数值模拟采用COMSOL Multiphysics平台，数值模型集成两个耦合模块——层流和流体流动粒子追踪，以模拟微通道内的粒子轨迹。在微流控通道和电路之间进行类比时，通过引入几何系数C_g简化液压阻力R_H的计算，基于等效电路计算每个分支中的电流I_i并解释为流体通道中的相应体积流量Q_i。

研究团队开发了基于MATLAB的应用程序PathChip，将粒子轨迹预测和重构算法集成到统一平台中。该应用程序提供可视化界面来探索预测轨迹及其相应的结构参数集，并通过调整单个通道单元的设计参数实现交互式模块重新配置。PathChip包含初始化、参数配置、参数生成、可视化窗口、轨迹输出、可视化工具和数据导出等核心功能，支持下游报告或分析中的参数表和可视化快照导出。

这项研究通过深度融合深度学习与微流控技术，建立了可编程、设备级时空粒子操控的结构可扩展路径，为芯片实验室自动化、高通量筛选和自适应微流控系统带来了广阔的应用前景。