《Natural Product Reports》：Structure, bioactivity, biosynthesis, and synthesis of corynanthe alkaloids
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本文系统评述了2006–2025年间报道的柯楠因生物碱，涵盖其结构多样性、天然来源、生物活性，并重点整合了其在生物合成逻辑解析（如STR、SGD、CYP450等关键酶）与全合成策略（如Pictet–Spengler环化、仿生合成等）方面的最新进展，为天然产物化学与药物研发领域的研究者提供了重要参考。
柯楠因生物碱：从自然发现到合成创造
引言
植物通过次级代谢过程产生多种有机化合物，其中生物碱是一类由氨基酸衍生、含氮杂环的专门代谢物。单萜吲哚生物碱（MIAs）是结构最多样化的生物碱类别之一，目前已鉴定超过2500种结构不同的分子，主要分布于夹竹桃科、马钱科和茜草科植物中。柯楠因生物碱是MIAs中最大的一类，其特征是具有一个由secologanin衍生的碳骨架与吲哚或吲哚衍生杂环稠合的结构。作为许多MIAs的生物合成前体，柯楠因生物碱在MIA研究中占据核心地位，其家族还包括育亨宾型、靛红柯楠因型、马瓦卡兰型、蛇根精型、阿枯米林型和阿义吗林型生物碱等多种亚型。
结构多样性
柯楠因生物碱主要从帽蕊木（Mitragyna speciosa，俗称卡痛叶）和厚萼柯楠（Corynanthe pachyceras）等植物中分离得到。代表性化合物如mitragynine（1）、corynantheidine（2）和corynantheine（3）等，其中mitragynine（1）在μ-阿片受体（MORs）上表现出强效的G蛋白选择性激动活性，且可能比经典MOR激动剂的不良副作用更小。鸡骨常山碱（geissoschizine, 4）是MIA生物合成的关键中间体，其C19–C20双键的E构型通过稳定顺式喹诺里西啶构象促进次级环化。其他重要成员如四氢鸭脚木碱（tetrahydroalstonine, 5）具有神经保护作用；喜树碱（hirsutine, 6）具有抗高血压、抗心律失常、心脏保护和抗转移等多种药理特性；阿义吗林（ajmalicine, 7）和育亨宾（yohimbine, 8）则分别具有α2-肾上腺素能受体拮抗和抗利尿等活性。近年来，从多种植物中陆续分离鉴定出许多新的柯楠因型生物碱（如化合物14–68），扩展了此类天然产物的结构多样性，例如一些化合物还出现了与黄酮类偶联的罕见八环结构。
生物合成
柯楠因生物碱的生物合成始于异戊烯基二磷酸（IPP, 69）和二甲基烯丙基二磷酸（DMAPP, 70）这两种萜类前体，经过一系列酶促反应生成secologanin（77）。strictosidine合成酶（STR）催化色胺（tryptamine, 79）和secologanin（77）进行立体专一性的Pictet–Spengler（P–S）缩合，生成通用的MIA前体strictosidine（80）。随后，strictosidine β-d-葡萄糖苷酶（SGD）催化其去糖基化，生成的苷元自发重排为4,21-脱氢geissoschizine（81），进而被特定的酒精脱氢酶（ADHs）还原，并将代谢流向引导至柯楠因型、伊波加型和阿斯皮多斯珀玛型等主要MIA谱系。
细胞色素P450（CYP450）酶，特别是CYP71、CYP72、CYP76和CYP82家族，在MIA结构多样化中扮演核心角色，催化包括氧化、环化在内的多种关键步骤。例如，在阿义吗林（10）的生物合成中，多种CYP450酶参与了从19E-geissoschizine（4）到vomilenine（87）的多步氧化转化。近年来，通过代谢工程和合成生物学策略，研究人员已在异源宿主（如工程化酵母）中部分或完全重建了阿义吗林、mitragynine（1）和利血平（reserpine, 11）等复杂柯楠因生物碱的合成途径，尽管产量和效率仍有待提高。对关键酶如异育亨宾合成酶（HYS）和四氢鸭脚木碱合成酶（THAS）晶体结构的解析，揭示了其活性位点构象（特别是柔性loop 2区域）对立体选择性的决定性作用。
化学合成
柯楠因生物碱的全合成挑战在于其多环体系和多个连续手性中心（如C-3、C15/C16/C20）的立体选择性构建。传统合成路线通常依赖于对预先组装的哌啶或十氢喹啉框架进行后期官能团修饰来安装所需立体化学，但常因构象灵活性导致非对映异构体混合物。
Cook等人（2007年）实现了阿片受体激动剂mitragynine（1）的首例催化、对映特异性全合成，其关键步骤包括优化的Larock杂环化反应构建吲哚环，以及不对称P–S环化设定C3立体化学。Martin、Sato、Ma、Scheidt等课题组也相继发展了各有特色的合成策略，用于构建dihydrocorynantheol、corynantheidine、corynantheidol、yohimbine（8）、rauwolscine（9）、alloyohimbane和reserpine（11）等目标分子。这些策略运用了环闭合复分解、镍催化羧化环化、有机催化迈克尔加成、N-杂环卡宾（NHC）催化、Ireland–Claisen重排等现代合成方法。
近年来，集体合成（collective synthesis）和多样性导向合成策略显示出强大优势。例如，Zhang等人（2024年）报道了从一个共同中间体出发，通过立体发散性氢化等关键步骤，集体合成了多个柯楠因生物碱亚类。Zu等人则利用生物启发策略，实现了所有四个立体异构亚家族育亨宾生物碱的集体对映选择性合成。Al-Khrasani、Szilard和Soós等人完成了强效μ-阿片受体激动剂mitragynine pseudoindoxyl（236）的首例对映选择性全合成。这些进展凸显了不对称催化与仿生策略在高效构建复杂天然产物中的融合。
生物活性
柯楠因生物碱展现出广泛的生物活性。在抗炎方面，育亨宾（8）通过下调COX-2、TNF-α和NF-κB表达发挥活性；rhynchophylline（12）和isorhynchophylline（13）则分别通过抑制小胶质细胞活化和调节NF-κB及MAPK通路起作用。
在神经保护方面，来源于钩藤（Uncaria rhynchophylla）的柯楠因生物碱表现出抗淀粉样蛋白聚集、抗tau蛋白过度磷酸化、胆碱酯酶抑制等活性。喜树碱（6）能缓解谷氨酸诱导的神经元死亡。
在心血管活性方面，阿义吗林（10）通过调节钾、钙离子通道发挥抗心律失常作用；喜树碱（6）可通过调节Bcl-2家族蛋白和caspase信号通路保护心肌细胞；育亨宾（8）则能抑制LPS诱导的心肌细胞凋亡。
在镇痛方面，mitragynine（1）及其活性代谢物（如7-羟基mitragynine）通过作用于μ-阿片受体产生强效镇痛作用，其中7-羟基mitragynine的效力甚至远超吗啡。
在抗癌方面，育亨宾（8）及其衍生物可通过拮抗GPCR介导的致癌信号通路，在胰腺癌等细胞中诱导凋亡。喜树碱（6）对多种乳腺癌细胞系表现出细胞毒性，其机制涉及调节Bcl-2/Bax比率、促进线粒体膜通透性转换孔开放等。阿义吗林（7）则能通过升高细胞内活性氧（ROS）诱导H22细胞焦亡。
此外，育亨宾（8）在临床用于治疗心因性勃起功能障碍；喜树碱（6）对登革热病毒和甲型流感病毒株具有抑制活性；育亨宾（8）在肥胖大鼠模型中还能减轻体重、抑制食欲并改善代谢。
结论与展望
尽管在解析特定柯楠因生物碱的生物合成途径方面取得了显著进展，但对许多限速酶和短寿命中间体的功能注释仍存在关键空白，阻碍了规模化工业生产用微生物底盘系统的优化。传统的化学合成路线步骤多、产率中等，且柯楠因生物碱固有的结构复杂性（多环支架、多个连续手性中心）对立体化学保真度和区域选择性控制提出了严峻挑战。近年来，结合多组学、结构生物学和合成生物学的集成方法，以及“光谱骨架”相关策略、机器学习辅助解析等新工具，正推动着对该家族化合物的发现与合成创新。随着对生物合成逻辑的深入理解和对关键酶催化机制的精细调控，以及更高效的催化不对称合成策略的发展，有望实现高价值柯楠因生物碱及其类似物的可持续生产，为开发更安全、更有效的治疗药物奠定基础。
