多尺度力学模型揭示人源脑类器官与近亲物种的结构差异机制

《Soft Matter》：How human-derived brain organoids are built differently from brain organoids derived from genetically-close relatives: a multi-scale hypothesis

本文提出了一种创新的多尺度假说，通过结合三维顶点模型和可变形细胞核-染色质力学模型，探讨了机械应变如何通过染色质重组调控ZEB2表达，从而解释人源与黑猩猩/大猩猩源脑类器官在神经上皮-放射状胶质细胞（NE-RG）转化时序上的差异。该研究为连接组织尺度压缩与基因组尺度调控提供了可计算验证的框架，对理解脑发育进化机制具有重要启示。

　　

引言

基因突变如何影响组织尺度结构是生物学长期未解之谜。尽管实验技术已能量化基因表达、染色质构象和细胞组织等多尺度信息，计算模型的发展仍相对滞后。近期针对人、黑猩猩和大猩猩源脑类器官的研究发现，人源类器官在神经上皮细胞（NE）向放射状胶质细胞（RG）转化过程中出现新型过渡态细胞（tNE），且该过程在人源系统中显著延迟，导致顶端细胞变窄变长。实验证实转录因子ZEB2在此过渡态启动中起关键作用。本文提出多尺度假说：发育过程中的机械应变触发染色质重组，且人源细胞具有更高的应变阈值，从而延迟ZEB2上调及其下游细胞形态变化。

多尺度假说

本研究提出机械调控转录的新机制：尽管人类与黑猩猩基因组差异仅约1.2%，但染色质空间组织存在显著区别。当脑类器官发育受限时，细胞增殖产生压缩力，引起细胞形态改变并传导至细胞核，进而重塑染色质空间构象。假说认为，人源诱导多能干细胞（iPSCs）触发ZEB2相关染色质重组所需的临界应变高于猿类源iPSCs。ZEB2上调后通过抑制BMP-SMAD信号通路削弱顶端细胞连接，并调控微管结合蛋白Ninein表达，共同促进细胞顶端收缩和径向延伸，最终驱动脑类器官的径向扩张。

计算模型

器官尺度模型采用三维顶点模型，将细胞描述为无间隙的多面体，通过能量函数量化细胞体积、表面积和边界张力等力学特性。模型参数包括细胞面积刚度K_A、体积刚度K_V和目标形状指数s₀等，通过布朗动力学模拟顶点运动与细胞重构事件。细胞核尺度模型构建包含层核膜（lamina）和染色质的可变形系统，染色质以Rouse链表示，引入染色质交联剂（crosslinkers）和染色质-层核膜连接（linkages）模拟高阶结构。两模型通过"细胞核形态追踪细胞形态"的假设耦合，将组织压缩转化为核变形输入。

结果分析

对含腔脑类器官施加局部压缩后，边界细胞出现单轴压缩变形，最大应变细胞厚度减少达40%。压缩导致细胞长宽比分布向高值偏移。将此应变协议应用于细胞核模型时发现：当应变低于35%时，不同交联剂数量（模拟物种差异）的染色质位移差异不显著；超过35%应变后，仅0.01%交联剂差异即可引发显著位移分化。在40%应变下，位移差异与交联剂数量差呈超线性关系（指数α=3.24±0.05）。应变分布图显示，高张力染色质弹簧区域随交联剂减少而增加。接触图谱对比揭示，交联剂缺失导致染色质空间邻近性改变，且接触点数量随交联度降低而减少。

讨论展望

本研究通过最小化多尺度模型验证了"机械应变-核变形-染色质重组"假说的可行性，为比较基因组架构与脑发育进化提供了新思路。未来需突破细胞核形态与细胞形态简单耦合的假设，建立核-质骨架双向力学反馈模型，并引入异染色质/常染色质分相、凝聚蛋白II等分子机制以提升预测精度。结合高速成像与单细胞Hi-C技术，此框架有望揭示脑类器官多尺度结构演化的普适规律。