《Advanced Science》：XIAP Stabilizes DDRGK1 to Promote ER-Phagy and Protects Against Noise-Induced Hearing Loss
编辑推荐：
本研究揭示XIAP（X-linked inhibitor of apoptosis protein）通过结合并稳定内质网自噬受体DDRGK1，激活ER-phagy通路，减轻噪声暴露诱导的内质网应激及毛细胞凋亡，从而保护听力。中药活性成分天麻素（Gastrodin）可上调XIAP-DDRGK1轴，为噪声性听力损失（NIHL）提供新型治疗靶点。
噪声性听力损伤中XIAP-DDRGK1调控内质网自噬的机制与治疗前景
噪声性听力损失（Noise-induced hearing loss, NIHL）是获得性感音神经性听力障碍的主要类型，其发病与耳蜗毛细胞在内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）应激下的凋亡密切相关。内质网自噬（ER-phagy）作为维持ER稳态的关键途径，通过受体蛋白（如DDRGK1）清除损伤的ER组分，但其在NIHL中的作用机制尚未明确。
1. 噪声损伤模型中ER-phagy的动态变化
研究采用过氧化氢（H2O2）处理HEI-OC1细胞模拟噪声损伤，发现短期（1小时）H2O2暴露可激活ER-phagy，表现为LC3B-II水平升高及自噬流增强；但长期（12小时）暴露导致自噬流受阻，ER膜蛋白Calnexin（CANX）积累，ER-phagy受体RETREG1/FAM134B和ATL3表达下降，伴随凋亡标志物Cleaved-CASP3上升。通过双荧光报告系统（KDEL-GFP-ssmRFP/RAMP4-GFP-mCherry）进一步证实，H2O2处理12小时后ER-phagy活性显著抑制。
2. XIAP通过稳定DDRGK1调控ER-phagy
噪声暴露或H2O2处理均导致XIAP蛋白水平下降，但其mRNA未受影响。机制上，ER应激激活eIF2α-ATF4通路，一方面抑制XIAP翻译，另一方面通过自噬途径降解XIAP。免疫共沉淀-质谱分析发现XIAP与ER-phagy受体DDRGK1直接结合。XIAP过表达可抑制DDRGK1的泛素化降解，延长其半衰期，而XIAP的BIR2结构域是结合DDRGK1的关键区域。DDRGK1过表达则增强ER-phagy流，降低ER应激指标DDIT3/CHOP，减轻毛细胞凋亡。
3. 天麻素的治疗潜力
天麻素（Gastrodin, GAS）预处理可通过上调XIAP表达，激活DDRGK1介导的ER-phagy，恢复自噬流并减少噪声暴露小鼠的毛细胞丢失、带状突触损伤及听力阈值升高。动物实验中，GAS干预后耳蜗组织XIAP、DDRGK1及LC3B-II蛋白水平回升，ER应激相关蛋白表达下降。
结论
本研究首次阐明XIAP-DDRGK1-ER-phagy轴在NIHL中的保护作用，提出通过药物（如天麻素）增强该通路可成为NIHL的潜在治疗策略。研究为靶向ER质量控制的听力保护提供了新视角。
