《Advanced Science》：His-MMDM: Multi-Domain and Multi-Omics Translation of Histopathological Images with Diffusion Models
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本文介绍了一种创新的病理图像生成式人工智能框架His-MMDM，该模型基于扩散模型（DM）实现组织病理学图像在多领域（如冷冻切片与FFPE切片转换、虚拟免疫组化染色）和多组学（基因组学/转录组学）条件下的精准翻译。该研究突破了现有生成对抗网络（GAN）模型在特定领域对的局限性，首次实现了跨肿瘤类型、原发/转移灶以及分子特征指导的图像编辑，为病理学家提供了探索基因突变（如TP53、PTEN）和信号通路（如MYC靶点、G2M检查点）对组织形态影响的可视化工具，显著提升了病理基础模型（如PLIP、CHIEF）在跨域任务中的性能，推动了生成式AI在数字病理领域的融合应用。
2.1 His-MMDM模型设计
His-MMDM基于去噪扩散隐式桥（DDIB）框架，通过前向扩散和后向去噪过程实现图像翻译。前向过程将源域病理图像（如冷冻切片）逐步添加噪声转化为高斯分布，后向过程则在目标域条件（如FFPE切片）指导下逐步去噪重建图像。模型采用U-Net架构，通过嵌入层整合三类条件信息：分类标签（如肿瘤类型）、基因组突变状态（涵盖522个基因，包括10个致癌通路基因和188个高频突变基因）和转录组表达谱（包含4,461个MSigDB hallmark通路基因）。这种设计使得单个模型可支持无限类别域翻译和多组学引导的图像编辑。
2.2 冷冻切片至FFPE转换与虚拟免疫组化染色
在冷冻切片转FFPE任务中，His-MMDM在19种TCGA肿瘤类型上实现ΔFID（改进的弗雷歇 inception距离）显著提升，在7种肿瘤类型中甚至超越专用模型AI-FFPE。病理学家评估显示，翻译后图像在细胞核形态（评分3.8±0.4）、组织脱水改善（评分4.1±0.3）等方面均优于中性水平。更重要的是，翻译后的图像使PLIP、CHIEF等病理基础模型的检索准确率最高提升0.39，微卫星不稳定性（MSI）和IDH1突变预测的F1分数分别提高0.12和0.15。在虚拟免疫组化染色任务中，模型对13种脑肿瘤标志物（如GFAP、IDH-1、SSTR2）的染色定位准确率达89%，生成的DAB阳性区域与标志物预期表达位置（细胞核、胞质）高度一致。
2.3 跨原发肿瘤类型的知识迁移
通过将结直肠腺癌（COAD）图像翻译至其他腺癌（如READ、STAD）和非腺癌（如LUSC、LIHC）类型，模型能保留源图像的腺体结构特征，同时适配目标肿瘤的细胞排列模式。定量实验表明，使用翻译图像训练的分类器在12/19肿瘤类型中交叉分类性能提升（F1分数平均提高0.23），结合60%翻译图像微调后，有效肿瘤类型增至15种。该能力为原发灶不明肿瘤（TUP）的溯源提供了生成模型新视角。
2.4 原发灶与转移灶间的知识迁移
针对475例肺癌WSI（原发肺315例、淋巴结转移76例、脑转移84例），模型翻译后通过隔离森林算法计算图像与目标灶的“内围分数”。结果显示，高淋巴结内围分数与N1-N3分期（p<0.01）及患者总生存期缩短（p=5.6e-04）显著相关，高脑内围分数同样与M1分期和预后不良相关（p=0.039）。这表明翻译图像的结构异常可反映肿瘤转移潜能。
2.5 基因组学引导的病理图像编辑
模型通过编辑基因突变状态（如将APC、TP53从野生型改为突变型）可视化驱动突变对组织形态的影响。在结直肠癌中，APC突变导致恶性细胞数量增加27%（p<0.001），与真实突变数据库的图像特征距离缩短32%。针对前列腺癌模型，连续编辑五个抑癌基因（PTEN、TP53、RB1、STK11、RNaseL）和三个表观遗传因子（KMT2C、KMT2D、ZBTB16）可模拟肿瘤演进过程，其中STK11突变诱导的组织变化最显著（余弦距离0.48±0.07）。生成图像作为教学材料使病理学家对8种常见突变的识别准确率平均提升18%。
2.6 转录组学引导的图像编辑
调控转录通路（如敲除/敲高G2M检查点通路）可改变生成图像的细胞增殖特征。在卵巢癌中，激活G2M通路导致恶性细胞数减少41%（p<0.01），而DNA修复通路激活则使坏死细胞增加33%。针对免疫亚型（C1-C3）的编辑实验显示，C3型图像中炎症相关细胞浸润增加，与已知免疫抑制微环境特征吻合。此外，SCNV高发基因（如MYC、CCNE1）的过表达编辑在胃肠道肿瘤中诱发最显著的组织结构变化。
3 讨论与展望
His-MMDM首次实现病理图像的多域多组学统一翻译框架，其扩散模型架构克服了GAN模型在扩展性和生成质量上的局限。未来可通过更高效的扩散采样算法（如DPM-Solver）降低计算成本，并扩展至多分辨率图像翻译。该模型有望集成至数字病理平台（如QuPath），作为生成式AI辅助诊断系统的核心组件，为病理学家提供分子改变与形态表型关联的动态可视化工具。
