综述：口腔与脑健康的交叉界面：阿尔茨海默病与牙周炎双向关系的最新见解

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：The Interface of Oral and Brain Health: Current Insights Into the Bidirectional Relationship Between Alzheimer's Disease and Periodontitis

本综述系统阐述了阿尔茨海默病（AD）与牙周炎之间复杂的双向关联机制。文章深入探讨了牙周病原体（如牙龈卟啉单胞菌）通过血行、三叉神经等途径侵袭大脑，诱导神经炎症、Aβ聚集和tau蛋白过度磷酸化的病理过程；同时揭示了AD相关的神经退行性变通过Aβ介导的破骨细胞活化、自主神经失调及内分泌功能障碍等多重机制破坏骨稳态，从而加剧牙周炎进展。该研究为针对"口腔-脑轴"开发老年人群跨学科防治策略提供了重要理论框架。

　　

口腔与脑健康的交叉界面：阿尔茨海默病与牙周炎双向关系的最新见解

摘要

全球人口老龄化加剧背景下，阿尔茨海默病（AD）与牙周炎作为两种高发年龄相关疾病，其双向关联机制日益受到关注。本综述系统梳理了流行病学、病理学及机制研究证据，揭示二者通过"口腔-脑轴"形成的复杂相互作用网络。

1 引言

随着全球60岁以上人口预计从2020年10亿增至205年21亿，年龄相关疾病负担持续加重。AD作为主要神经退行性疾病，占认知障碍病例60%–80%，而牙周炎则是老年人牙齿丧失的关键病因。尽管二者病理特征各异，但均受炎症衰老、免疫衰老等老化相关生物过程调控，并存在双向促进关系。口腔健康作为系统性健康的"微生态窗口"，其微生物群落稳态与全身炎症状态密切相关；而脑健康相关的认知完整性则是维持老年人独立功能的基础。

2 材料与方法

通过PubMed、Google Scholar等数据库检索2015-2025年文献，采用"阿尔茨海默病""牙周炎""口腔-脑轴"等关键词组合策略。纳入标准涵盖探讨两种疾病关联的机制研究、聚焦老年人群的研究以及提供临床/微生物学/流行病学数据的研究。

3 疾病概述

3.1 阿尔茨海默病

AD以海马及皮层神经元丢失导致的认知衰退为特征，病理核心包括Aβ聚集、tau蛋白病变和慢性神经炎症三联征。Aβ₄₂通过APP异常水解形成细胞外斑块，损害记忆相关的突触可塑性；tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结形成，具有朊病毒样传播特性。小胶质细胞和星形胶质细胞驱动的神经炎症虽初期起保护作用，但在衰老背景下持续放大Aβ/tau病理，形成退行性循环。

3.2 牙周炎

这种慢性炎症性口腔疾病以牙周组织（牙龈、牙周膜、牙槽骨）进行性破坏为特征。牙菌斑生物膜成熟后，以牙龈卟啉单胞菌、福赛坦氏菌为代表的"红色复合体"病原体分泌牙龈蛋白酶等毒力因子，破坏黏膜屏障。宿主免疫应答从保护性转向破坏性，TLR-2/4识别LPS等成分激活NF-κB通路，招募中性粒细胞引发组织损伤，同时调节性T细胞功能抑制导致炎症失衡。

4 流行病学与临床证据

横断面研究显示牙周炎患者AD风险增加1.5-2倍，而AD患者牙周炎患病率升高35%。一项26万人的队列研究证实慢性牙周炎使AD风险增加5%。值得注意的是，牙周治疗可延缓AD相关脑萎缩，提示干预潜力。双向关联中，AD患者口腔卫生维护能力下降，但近期研究提示神经退行性变本身可通过协同炎症机制加速牙周破坏。

5 机制基础

5.1 牙周炎至AD：病原体介导的神经损伤

牙龈卟啉单胞菌通过血脑屏障侵袭中枢神经系统：其牙龈蛋白酶直接降解ZO-1/occludin紧密连接蛋白；通过Mfsd2a/Cav-1介导的转胞吞作用增强病原体入脑；外膜囊泡携带毒力因子经三叉神经逆行运输。进入大脑后，LPS/牙龈蛋白酶激活小胶质细胞TLR4/PAR受体，触发NF-κB/MAPK通路，释放IL-1β/TNF-α等促炎因子。病原体还直接诱导Aβ生成、tau过度磷酸化——牙龈蛋白酶可激活p38 MAPK/GSK-3β激酶，促使tau蛋白在AD特征位点磷酸化。

5.2 AD至牙周炎：神经退行性变破坏骨稳态

脑内Aβ可外周沉积于骨骼系统，通过RAGE/NF-κB信号促进破骨细胞分化，同时抑制成骨细胞生成。AD相关的交感神经亢进通过β₂AR上调RANKL表达，加速骨吸收。内分泌失调是另一关键途径：HPA轴过度激活导致高皮质醇血症抑制骨形成；性激素缺乏削弱破骨抑制；胰岛素抵抗损害成骨细胞功能；GH/IGF-1不足则双向扰乱骨重塑。这些机制共同导致牙槽骨吸收加剧。

5.3 衰老因素放大双向关联

免疫衰老表现为初始T细胞减少、衰老T细胞累积，削弱对病原体的清除能力。中性粒细胞趋化功能衰退促使牙周病原体持久存活。脑内衰老小胶质细胞呈现营养不良表型，吞噬能力下降却持续分泌SASP因子。遗传因素如APOEε4等位基因通过影响Aβ清除效率、加剧神经炎症，同时可能削弱免疫细胞对牙周病原体的吞噬能力。吸烟、睡眠障碍等生活方式因素通过氧化应激、脑血流量降低等途径协同加速两大疾病进展。

6 治疗启示

针对AD患者的口腔护理需分期管理：早期以预防为主，采用氟化物疗法、适应性洁牙工具；中期重点处理抗拒行为，采用ART龋齿修复、"告知-演示-操作"沟通法；晚期以姑息护理为主，简化口腔清洁，多学科团队评估吸入性肺炎风险。未来需开展靶向"口腔-脑轴"的干预试验，探索牙周治疗、微生物群调节等策略对认知衰退的延缓作用。

7 挑战与展望

当前研究多为观察性，需前瞻性队列验证因果关系。病原体特异性机制尚不明确，除牙龈卟啉单胞菌外，其他牙周病原体协同效应亟待解析。开发唾液微生物标志物、利用机器学习识别病原体-宿主互作模式，将为早期干预提供新窗口。

8 结论

AD与牙周炎通过微生物易位、神经炎症和骨稳态失调等共享机制形成双向促进循环。针对口腔-脑轴的跨学科干预策略，有望为老龄化社会认知障碍防治提供新途径。