《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Comparative effectiveness of pharmacotherapy for heart failure with preserved ejection fraction: A systematic review and network meta-analysis
1 引言
射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）约占所有心衰病例的一半，在老年人、女性以及患有高血压、糖尿病或肥胖的个体中日益普遍。尽管HFpEF的短期死亡率低于射血分数降低型心衰（HFrEF），但其住院率仍然很高，长期预后较差。其临床管理因异质性病理生理学和对保留射血分数的可变定义而变得复杂，限制了试验间的可比性和治疗的一致性。新兴数据表明，靶向肥胖是HFpEF发病机制的核心。糖尿病与HFpEF之间的关联主要通过内脏肥胖介导，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）通过减轻脂肪驱动的炎症和心脏脂肪变性发挥益处。
在过去的二十年中，大量随机对照试验（RCTs）评估了HFpEF的药物治疗。CHARM-Preserved试验发现坎地沙坦可适度减少心衰住院，但未影响心血管（CV）死亡率。PARAGON-HF显示沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦相比获益不显著，但在女性和射血分数较低的患者中可能有效。相比之下，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）显示出更显著的结果：EMPEROR-Preserved（恩格列净）和DELIVER（达格列净）均显著降低了心血管死亡或心衰住院的复合终点。最近，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）已成为有前景的药物，特别是对于肥胖相关的HFpEF。STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM试验证明了心衰相关结局的显著改善，尽管这些药物在当前指南中的代表性仍然不足。之前的网络荟萃分析（NMAs）早于STEP-HFpEF和FINEARTS-HF的发表；我们的分析整合了这些及其他近期试验，以重新定义HFpEF的药理学治疗层级。
2 材料与方法
我们进行了符合系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）网络荟萃分析扩展声明的系统评价和NMA。预定的研究方案已在PROSPERO正式发布（注册号：CRD420251020182）。
2.1 检索策略
对PubMed、Cochrane中央对照试验注册库（CENTRAL）和Embase数据库从建库至2025年4月进行了全面检索，以寻找符合条件的RCTs。详细的检索策略见补充附录。
我们纳入了符合以下标准的研究：（1）RCTs或RCTs的事后分析；（2）研究人群为成年HFpEF患者，定义为左心室射血分数（LVEF）大于或等于40%；（3）方法涉及比较以下任何药物制剂的有效性或安全性：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEis）、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）、β受体阻滞剂（BBs）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）、地高辛、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、SGLT2is、GLP-1 RAs、硝酸盐或亚硝酸盐。如果研究纳入的患者主要为LVEF降低（<40%）、未报告相关结局或仅涉及非药物干预，则被排除。
主要结局是至心血管死亡和首次心衰住院（HHF）时间的复合终点。次要结局包括心血管死亡、全因死亡率、心衰恶化事件、6分钟步行试验（6MWT）距离变化、堪萨斯城心肌病问卷临床评分（KCCQ-CSS）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平变化。
2.2 数据提取与质量评估
由两名评审员（SHC和YWT）使用标准化数据收集表独立提取符合条件研究的数据。提取的变量包括研究特征、患者人口统计学、干预和对照细节、结局指标和随访时间。对于报告多个时间点结局的试验，我们优先考虑最长的可用随访时间。使用Cochrane偏倚风险2.0工具评估每个纳入研究的偏倚风险。使用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法评估网络荟萃分析证据的确定性。数据提取或质量评估过程中的分歧通过讨论或咨询第三位评审员（HMC）解决。为了评估潜在的发表偏倚和小研究效应，对构成主要网络的研究的成对治疗效果应用了Egger回归检验。
2.3 数据合成策略
我们在频率学框架内使用R软件（版本4.5.1）中的netmeta包进行了网络荟萃分析。采用随机效应模型来解释研究间的异质性。我们使用风险比（HRs）估计时间事件结局的相对治疗效果，使用平均差（MDs）估计连续结局的相对治疗效果，均附带95%置信区间（CIs）。
网络结构是通过所有纳入干预措施的直接和间接比较构建的。通过比较潜在效应修饰因子（如年龄、性别、LVEF）在不同治疗比较中的分布来评估传递性。使用设计-治疗交互模型全局评估直接证据和间接证据之间的统计一致性，并通过节点分裂方法进行局部评估。使用P评分根据治疗的相对有效性或安全性进行排序。所有统计分析均使用R软件进行。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。
3 结果
网络荟萃分析共纳入39项RCTs，涉及48,235例HFpEF患者。研究选择过程见PRISMA流程图（图1）。所有纳入的研究均招募LVEF≥40%的成年患者，并比较了以下至少一种药物治疗：ACEi、ARB、BB、MRA、地高辛、ARNI、SGLT2i、硝酸盐/亚硝酸盐和GLP-1 RA。纳入研究的特征总结在表S1中，并可在图S1中直观确认。
3.1 质量评估
偏倚风险评估显示，92.1%的试验被Cochrane偏倚风险2.0工具判断为低风险或存在一些担忧（图S3）。对于大多数结局，包括主要复合结局（p=0.1847）、心血管死亡（p=0.8925）、全因死亡率（p=0.8004）、心衰恶化（p=0.1473）、6MWT变化（p=0.3184）和NT-proBNP变化（p=0.2003），未检测到显著的发表偏倚证据。检测到KCCQ-CSS变化存在显著的小研究效应（p=0.0375），可能与发表偏倚有关。
3.2 网络荟萃分析假设评估
通过比较不同治疗比较组患者的基线特征来评估相似性假设（表S1和图S1）。总体而言，基线特征分布具有可比性，但评估GLP-1 RA的试验除外，这些试验主要招募了高体重指数（BMI）的患者。使用I2统计量评估每个成对比较的异质性假设。所有结局均显示出较低的统计异质性（I2=0%），支持同质性假设。使用节点分裂分析检查一致性假设。对于所有结局，比较直接估计值和间接估计值的p值均大于0.05，表明不存在不一致的证据，支持一致性假设的有效性。
3.3 主要结局
主要结局是至心血管死亡或首次心衰住院时间的复合终点。在纳入的39项试验中，有12项研究报告了此结局，共涉及22,316例患者。
如图2所示，与安慰剂相比，GLP-1 RA和SGLT2i均显著降低了心血管死亡或首次心衰住院的风险。具体而言，GLP-1 RAs显示出风险降低幅度最大（HR 0.73, 95% CI 0.61–0.88），其次是SGLT2is（HR 0.79, 95% CI 0.70–0.90）。MRAs也与适度但具有统计学意义的获益相关（HR 0.86, 95% CI 0.78–0.95），而地高辛（HR 0.88, 95% CI 0.70–1.11）和β受体阻滞剂（HR 0.90, 95% CI 0.55–1.49）未能产生统计学上的显著改善。
使用随机效应模型从P评分获得的治疗排序概率（表S2）——较高的P评分表示成为最有效治疗的可能性较高——表明GLP-1 RA是最有效的干预措施（P评分=0.8705），其次是SGLT2i（P评分=0.7084）、MRA（P评分=0.4749）、地高辛（P评分=0.4320）、β受体阻滞剂（P评分=0.4173）和安慰剂（P评分=0.0967）。总体而言，GRADE评估为主要复合结局提供了中等质量的证据，主要是由于尽管偏倚风险普遍较低且网络估计值一致，但一些较小的比较存在不精确性（表S4）。
3.4 心血管死亡和全因死亡率
与安慰剂相比，没有任何治疗与心血管死亡的显著减少相关。汇总的HRs（95% CI）为：GLP-1 RA 0.89（0.67–1.17），SGLT2i 0.89（0.79–1.01），MRA 0.92（0.80–1.05）。其他治疗，包括ACEi、ARB、ARNI和地高辛，也显示出不显著的关联，HRs范围在0.94到1.00之间。
同样，未观察到任何评估的治疗能显著降低全因死亡率。GLP-1 RA、SGLT2i和MRA的HRs（95% CI）分别为0.90（0.72–1.13）、0.97（0.88–1.06）和0.92（0.84–1.02）。其他药物，包括地高辛（HR: 0.99, 95% CI: 0.76–1.28）和ARNI（HR: 0.96, 0.79–1.17），未能显示出任何显著获益。
P评分排序表明，MRA和GLP-1 RA在降低全因死亡率方面成为最有效药物的概率最高（P评分：0.7238和0.7116），而SGLT2i在预防心血管死亡方面显示出最高的有效性（0.7063），紧随其后的是GLP-1 RA（0.6650）。
3.5 心衰恶化事件
与安慰剂相比，GLP-1 RA和SGLT2i均与心衰恶化事件风险降低显著相关。GLP-1 RA显示出最强的效应（HR: 0.59, 95% CI: 0.43–0.80），其次是SGLT2i（HR: 0.76, 95% CI: 0.68–0.84）。MRA也显示出适度但具有统计学意义的获益（HR: 0.83, 95% CI: 0.69–0.99）。相比之下，ACEi、ARB和地高辛未能显著降低心衰恶化风险，HRs范围在0.79到0.95之间。
排序概率进一步支持了GLP-1 RA的优越性，其P评分最高（0.9662），其次是SGLT2i（0.7252）和地高辛（0.6054）。这些发现表明，GLP-1 RA和SGLT2i不仅对复合终点有益，还可能为LVEF≥40%的患者提供有意义的针对复发或进展性心衰事件的保护。
3.6 功能与生活质量相关结局
在图3所示的功能结局中，GLP-1 RA consistently demonstrated the most pronounced improvements。与安慰剂相比，GLP-1 RA与6分钟步行试验（6MWT）距离的显著增加相关[平均差（MD）: +17.60 m; 95% CI: 8.53–26.67]，在所有干预措施中排名最高（P评分: 0.9624）。其他治疗方案均未显示出显著改善。
在患者报告的生活质量方面，GLP-1 RAs排名最高，与安慰剂相比，在KCCQ-CSS上产生了最大的改善（MD: +7.38 points; 95% CI: 5.51–9.26）。MRA和SGLT2i也提供了显著益处（MRA: +5.30; 95% CI: 3.43–7.17; SGLT2i: +1.39; 95% CI: 0.56–2.22），相应的P评分分别为0.8430和0.5665。相比之下，ARB和ARNI在KCCQ-CSS上显示出极小或无改善。
总体而言，GLP-1 RA成为增强运动能力和健康相关生活质量的最佳选择，在功能领域 consistently demonstrated superiority。
3.7 NT-proBNP水平变化
在有NT-proBNP水平变化数据的干预措施中（图3），ARNI和MRA与安慰剂相比显著降低[ARNI: 几何平均比（GMR）0.84, 95% CI: 0.80–0.88; MRA: GMR 0.86, 95% CI: 0.75–0.99]。GLP-1 RA和SGLT2i显示出适度但不显著的效应。
3.8 敏感性分析
为了进一步评估肥胖个体中的治疗效果，我们进行了一项限制性网络荟萃分析，仅纳入基线平均BMI≥30 kg/m2的参与者试验。在此限制下，三项GLP-1 RA试验和一项MRA试验符合主要结局的分析条件。汇总的风险比分别为：GLP-1 RA 0.58（95% CI: 0.40–0.84），MRA 0.89（95% CI: 0.77–1.03）。GLP-1 RA的P评分为0.9901，表明GLP-1 RA在治疗该肥胖亚组HFpEF方面具有一致的优越性。
4 讨论
在这项纳入39项试验、48,235例患者的综合性网络荟萃分析中，我们发现与安慰剂相比，GLP-1 RAs和SGLT2抑制剂显著降低了心血管死亡和心衰住院的复合终点，其中GLP-1 RAs总体排名最高。GLP-1 RAs还在功能结局（如6MWT和KCCQ-CSS）方面提供了最大的改善，突显了其独特的以患者为中心的益处。这些结果补充了SGLT2抑制剂的稳健结局数据，并扩展了GLP-1 RAs在HFpEF中作用的新兴证据。
我们的发现与最近的随机试验一致，包括STEP-HFpEF、STEP-HFpEF DM和SUMMIT，这些试验均证明基于GLP-1的药物代谢干预改善了肥胖相关HFpEF患者的症状、运动能力和生活质量。总之，这些结果和我们的网络荟萃分析将GLP-1 RAs定位为一种表型特异性疗法，而非HFpEF的“一刀切”方法。这些以肥胖为重点的试验的纳入实质性地改变了先前的治疗层级，强调了代谢功能障碍和肥胖在HFpEF病理生理学中的核心作用。从机制上讲，新近证据表明，过量的内脏肥胖——通过脂肪因子失调、钠潴留和心脏脂肪变性——是糖尿病相关HFpEF的关键驱动因素，而非高血糖本身。
这项更新分析通过纳入GLP-1 RA数据，实质性地改变了先前的治疗排序，这些数据在所有早期的网络荟萃分析中均缺失。如表S5总结，我们的评价是首个将包括GLP-1 RA和SGLT2i在内的所有现代药理学类别整合到一个统一的HFpEF特异性网络荟萃分析框架内，并进行正式功能结局评估的研究。我们纳入了全面且新兴的药理学类别，即硝酸盐、亚硝酸盐和GLP-1 RAs，这些在早期的比较中缺失，从而提供了当前治疗选择的更全面视角。重要的是，我们 robustly 强调了以患者为中心的功能结局，包括反映运动能力和生活质量的6MWT和KCCQ-CSS。这一更新与该心衰领域日益增长的共识相一致，即传统的终点（如死亡率和住院率）虽然重要，但可能无法完全从患者角度捕捉治疗获益。先前的研究强调，改善日常功能是治疗成功的关键，特别是考虑到HFpEF患者常常面临慢性身体限制而没有迫近的死亡风险。通过纳入这些功能终点，我们的分析提供了对药物制剂治疗价值的更全面评估，并响应了日益优先考虑患者报告和基于功能的结局的临床和监管格局变化。尽管NT-proBNP降低可能反映了心脏应激的减轻，但其临床解释受到高变异性和易受混杂因素（如肥胖）影响的限制。因此，其在当代心衰研究中作为替代终点的作用次于以患者为中心的结局。
GLP-1 RAs在临床和功能终点方面表现出持续的益处，尽管先前在HFpEF中的证据有限。与主要为HFrEF开发的常规心衰疗法不同，GLP-1 RAs旨在靶向肥胖或糖尿病患者的心血管代谢风险——这是HFpEF病理生理学的关键驱动因素。这可能解释了它们在生活质量和运动能力方面的更大改善。然而，大多数试验招募了高BMI的患者，限制了其对非肥胖HFpEF的普适性，并且总体证据基础仍然小于其他药物类别。也应承认GLP-1 RAs的潜在局限性。新兴证据表明，GLP-1 RAs诱导的体重减轻可能伴随去脂体重的减少，引发了关于少肌症或肌肉萎缩的担忧，特别是在本就易受衰弱和运动耐量受损影响的老年HFpEF患者中。与此同时，我们的研究结果再次证实了SGLT2抑制剂在减少心衰相关发病率方面的功效，与EMPEROR-Preserved和Preserved-HF等大规模试验一致。尽管它们的效应量似乎小于GLP-1 RAs，但SGLT2is得到了更广泛、更明确的数据支持，突显了这两种治疗类别的互补优势。与心衰相关结局相比，关于HFpEF中卒中和心房颤动的可用证据仍然有限，并且在药物类别中 consistently neutral（表S7，图S5和S6），强调了需要针对这些终点进行足够效力的试验。
HFpEF通常与全身性炎症、胰岛素抵抗和内脏肥胖共存——这些是GLP-1受体激动剂直接靶向的通路。除了降糖和减重之外，GLP-1 RAs还能减弱炎症信号传导，减少循环细胞因子如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和高敏C反应蛋白，从而改善内皮功能和心肌重塑。这些效应在肥胖相关HFpEF中尤其相关，其中内脏肥胖驱动低度炎症和舒张功能障碍。总的来说，GLP-1 RAs的多种代谢和抗炎作用可能 underlie 近期试验中观察到的症状和功能益处，支持其在代谢驱动的HFpEF表型中的作用。
虽然MRAs被分析为一个单一类别，但甾体类（螺内酯、依普利酮）和非甾体类药物（finerenone）之间存在药理学差异。在纳入的研究中，六项评估了传统的甾体类MRA，一项研究了finerenone，最近在FINEARTS-HF试验中进行了测试。与螺内酯在HFpEF中显示出不一致获益（例如，TOPCAT中的地区异质性）不同，finerenone在KCCQ评分和利钠肽水平方面表现出有利效应，特别是在肥胖或代谢相关表型中。值得注意的是，尽管finerenone在FINEARTS-HF中显著降低了主要复合结局（心衰恶化或心血管死亡），但这一获益主要由心衰恶化事件的减少驱动，而未观察到心血管死亡率的统计学显著降低。这些发现表明，finerenone在HFpEF中的治疗获益主要反映了缓解心衰进展，而非对心血管死亡的影响。在FINEARTS-HF或先前包括慢性肾病和2型糖尿病患者的心血管结局试验（包括FIGARO-DKD和FIDELIO-DKD）中，未报告finerenone可降低卒中风险。这一局限性具有临床相关性，特别是在基线卒中风险增加的老年糖尿病和/或慢性肾病患者中。由于只有一项finerenone试验可用，甾体类和非甾体类MRA之间的明确比较尚不成熟，强调需要进行头对头和表型指导的研究来阐明潜在的增量获益。
我们的研究结果支持将GLP-1 RAs与SGLT2is一起纳入HFpEF表型特异性管理的基础治疗。当代指南日益认识到HFpEF的异质性和传统药物的有限疗效。在此背景下，GLP-1 RAs在症状、功能能力和生活质量方面提供一致的益处，补充了SGLT2is的既定效应。这些结果突显了未来推荐需要采用更定制化、以目标为导向的框架，将代谢和以患者为中心的结局整合到个体化治疗算法中。
本研究具有几个增强其发现有效性和相关性的优势。首先，它代表了迄今为止关于HFpEF药物治疗最新、最全面的网络荟萃分析，不仅纳入了成熟的药物类别，还包括了新兴药物如GLP-1 RAs、硝酸盐和亚硝酸盐。其次，通过纳入广泛的临床和功能终点，包括心血管结局、心衰恶化事件、6MWT和KCCQ-CSS，我们提供了更全面的治疗价值评估，这与心衰护理中不断变化的优先事项相一致。第三，应用频率学网络荟萃分析框架并严格评估传递性和一致性，增强了间接比较和治疗排序的可信度。
然而，必须承认重要的局限性。首先，尽管GLP-1 RAs在多个领域表现出持续的优越性，但证据主要来源于招募肥胖或代谢综合征个体的试验，这限制了我们研究结果对非肥胖HFpEF人群的普适性。未来需要具有更广泛纳入标准和更长随访时间的RCTs来确认益处的持久性，并评估GLP-1 RAs和SGLT2is联合使用的潜在协同策略。其次，试验人群、诊断标准（如LVEF阈值）和结局定义的异质性可能引入研究间变异性，影响治疗效应的可比性。第三，不同药物类别的试验数量和样本量差异很大，一些比较得到的数据有限。此外，试验水平的荟萃分析本质上受到缺乏个体患者数据的限制，无法进行详细的亚组分析和协变量调整。最后，研究间随访时间的差异可能影响结局的可比性，特别是对于死亡率等终点。
5 结论
该网络荟萃分析表明，GLP-1 RA、SGLT2抑制剂和MRA可降低HFpEF患者的心血管死亡率或心衰住院率。此外，GLP-1 RA在HFpEF中提供一致的临床和功能益处，应被评估为一种疾病修饰疗法，特别是在肥胖相关表型中。
