《Hepatology Research》：Exploring a Subpopulation of MASLD Associated With New Onset of CKD Using Supervised Clustering Techniques
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本综述创新性地应用SHAP（SHapley Additive exPlanations）转换矩阵与UMAP（uniform manifold approximation and projection）监督聚类技术，对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）人群进行表型异质性解析。研究发现MASLD可被划分为3个特征迥异的亚群，其中伴有致动脉粥样硬化血脂谱、高脂肪酸肝指数（FLI）及高尿酸血症的肥胖亚组（集群7）是新发慢性肾脏病（CKD）的最高风险群体。该研究为基于机器学习（ML）的CKM（心血管-肾脏-代谢）综合征风险精准防控提供了新策略。
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的重要组成部分，其与新发慢性肾脏病（CKD）的关联日益受到关注。然而，MASLD患者群体存在显著的异质性，这种异质性对CKD发生风险的影响尚不明确。传统无监督聚类方法的结果往往存在重叠且难以解释。本研究旨在利用一种名为“监督聚类”的新型机器学习方法，结合SHAP（SHapley Additive exPlanations）值转换矩阵，探索MASLD的亚群划分，并评估各亚群与新发CKD的关联。
研究方法
研究纳入了2006年在日本札幌一处诊所接受年度健康检查的12,168名受试者（男性/女性：7927/4241，平均年龄48岁），基线均无CKD。主要终点为10年随访期间新发CKD（定义为估算肾小球滤过率eGFR < 60 mL/min/1.73 m2或尿蛋白阳性）。
研究的核心分析流程包括两大步骤：首先，利用所有可用数据（12,168样本 × 41个特征）进行监督聚类以识别独特亚群。具体而言，先使用CatBoost模型对SLD（脂肪性肝病）的原始分类进行预测，然后计算SHAP值，将原始特征矩阵转换为SHAP矩阵，以最大化簇的纯度。随后，比较多种降维技术（PCA、t-SNE、UMAP等）结合不同聚类算法（k-means、HDBSCAN、GMM）的效果。最终，基于轮廓系数等指标，确定最优方案为使用SHAP转换矩阵进行UMAP降维，再采用高斯混合模型进行聚类。
研究结果
1. MASLD亚群的识别与特征
GMM分析将总人群划分为10个亚群，其中MASLD患者被清晰地分为3个亚群（集群5、6、7）。富集分析显示：
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集群5（瘦型MASLD）：以相对较低的体重指数（BMI）、腰围（WC）、血压以及较高的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）为特征。
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集群6（肥胖型MASLD）：具有较高的BMI、WC、血压和甘油三酯（TG）水平。
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集群7（高危肥胖型MASLD）：在集群6的基础上，表现出更严重的肥胖指标、致动脉粥样硬化血脂谱（如低HDL-C、高小而密低密度脂蛋白胆固醇sdLDL-C）、更高的脂肪酸肝指数（FLI）以及高尿酸血症。
基于SHAP值的特征重要性分析进一步揭示，FLI和尿酸水平是预测高危集群7的关键因素。
2. MASLD亚群与新发CKD的风险关联
Kaplan-Meier生存曲线分析显示，三个MASLD亚群的新发CKD累积发生率存在显著差异。集群5的风险最低，与部分非SLD人群相近；集群6和集群7的风险显著升高，且集群7的风险最高。
多变量Cox比例风险模型在校正了年龄、性别、eGFR、高血压、糖尿病和血脂异常后，与集群5相比，集群7发生CKD的风险比（HR）仍显著升高（HR 1.256, 95% CI 1.005–1.569）。即使进一步校正具体血脂指标，集群7的高风险依然存在。
3. 高危亚群的预测与临床工具开发
研究人员构建了CatBoost模型来预测高危集群7，该模型表现出色（AUC = 0.984）。SHAP依赖图显示，BMI、WC、FLI、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血糖等因素对预测集群7的贡献呈单调递增趋势，而HDL-C和尿酸则呈现U型曲线效应，提示其影响的复杂性。
为了便于临床转化，研究还开发了一个列线图，整合了年龄、性别、是否属于集群7、糖尿病、高血压和基线eGFR，用于个体化预测患者1年、5年和10年的CKD无病概率。
讨论与结论
本研究首次成功应用SHAP-UMAP监督聚类技术，在MASLD人群中识别出具有不同CKD风险的临床相关亚型。研究结果表明，MASLD并非同质性疾病，其内部存在显著的异质性，特别是伴有肥胖、高FLI和高尿酸血症的亚群（集群7）是新发CKD的极高危群体。这提示对于MASLD患者的管理应采取精准分层策略，对该高危亚群需加强肾脏功能的监测与早期干预。FLI和血尿酸水平可作为识别这类高危个体的重要生物标志物。本研究为理解MASLD的异质性及其与CKD的复杂关系提供了新的视角，并为未来开展针对特定MASLD表型的精准预防和治疗研究奠定了基础。
