《International Journal of Cancer》：HIF2A as a prognostic and clinical therapeutic target in ovarian clear cell carcinoma
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本研究系统阐明了缺氧诱导因子2A（HIF2A）在卵巢透明细胞癌（CCC）中的预后价值及治疗潜力。通过免疫组化与多组学分析，证实HIF2A高表达与患者不良预后显著相关。基因敲低与新型抑制剂NKT2152均能有效抑制肿瘤生长，其机制与增强线粒体呼吸功能、促进活性氧（ROS）产生及下调HIF2A下游靶基因（如VEGFA、GLUT1）密切相关。研究为HIF2A靶向疗法提供了扎实的理论与实验依据。
HIF2A作为卵巢透明细胞癌的预后与治疗靶点
卵巢透明细胞癌（CCC）是上皮性卵巢癌中侵袭性强、常规化疗耐药性高的亚型，预后较差。该肿瘤常源于子宫内膜异位症，其病灶内缺氧微环境提示缺氧在CCC进展中的关键作用。缺氧诱导因子2A（HIF2A）作为缺氧应答的核心调控因子，其在CCC中的具体功能尚不明确。本研究旨在系统评估HIF2A在CCC中的预后意义与治疗潜力。
HIF2A激活是CCC的预后因素
通过分析多个公共数据集（GSE29450、GSE39204等），发现CCC组织中HIF2A mRNA表达显著高于正常卵巢组织及其他卵巢癌亚型。对64例CCC患者样本的免疫组化分析显示，HIF2A核高表达与较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关。多因素Cox回归进一步证实HIF2A是独立预后因素。此外，基于华盛顿大学数据库的PID HIF2A通路评分也提示高评分组患者OS更差。
HIF2A敲低增强ROS产生与线粒体功能并抑制肿瘤生长
在RMG1细胞中，缺氧条件下HIF2A蛋白显著积累。通过shRNA敲低HIF2A后，其下游基因（VEGFA、NDRG1、GLUT1、IGFBP3）表达下调。RNA测序显示，HIF2A敲低细胞中"活性氧应答"通路显著富集。功能实验表明，敲低HIF2A可提升线粒体耗氧率（OCR）、ATP产量及最大呼吸能力，同时增加线粒体ROS水平。体内实验进一步证实，HIF2A敲低显著抑制RMG1移植瘤的生长。
NKT2152增强ROS产生与线粒体功能并在CDX模型中发挥抗肿瘤效应
采用新型HIF2A抑制剂NKT2152处理CCC细胞系（RMG1、KOC7C），发现其可剂量依赖性地抑制HIF2A下游基因表达。Seahorse分析显示，NKT2152处理组细胞线粒体备用呼吸能力、ATP产量及最大呼吸均显著增强，同时线粒体ROS水平上升。在细胞系来源异种移植（CDX）模型中，NKT2152治疗显著抑制了肿瘤生长。
NKT2152在PDX模型中展现显著抗肿瘤效果
研究还构建了3例患者来源异种移植（PDX）模型（PDX5、PDX6、PDX40）。其中，PDX6（转移灶）与PDX40（早期原发灶）对NKT2152治疗敏感，肿瘤生长明显受抑；而PDX5（原发灶）反应不显著。进一步分析提示，炎症反应与TNF-α信号通路可能参与调控治疗响应差异。免疫组化显示，治疗敏感模型（PDX6、PDX40）的HIF2A蛋白表达水平更高。
讨论
本研究首次系统证实HIF2A核表达是CCC的独立预后因素，并通过基因与药物两种干预手段，揭示HIF2A抑制可通过激活线粒体功能、促进ROS累积而抑制肿瘤生长。NKT2152在CDX及PDX模型中的显著疗效为其临床转化提供有力依据。研究不仅深化了对HIF2A在CCC中生物学角色的理解，也为靶向HIF2A的个体化治疗策略奠定基础。
