《Cell Biochemistry and Function》：New Insights on Heat Shock Proteins as Regulators of Reactive Oxygen Species Across Various Stressors in Diseases
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本文系统阐述了热休克蛋白（HSPs）在多种应激源（如热、辐射、重金属、酒精、高脂饮食等）引发的疾病中，通过调节活性氧（ROS）平衡发挥关键作用的核心观点。文章详细探讨了HSPs（如HSP27、HSP70、HSP90）与抗氧化系统协同应对氧化应激的分子机制，及其在糖尿病、心血管疾病、自身免疫病、神经退行性疾病及呼吸系统疾病等病理过程中的双重角色（既具保护性，亦有致病潜力）。最后，综述展望了以HSPs为靶点的治疗策略（如诱导剂与抑制剂）在干预应激相关疾病方面的应用前景和挑战。
引言
生物体持续面临由内外应激源引发的挑战。外部应激源如辐射、高温、重金属、营养失衡、感染和心理压力等，可诱导蛋白质变性，导致错误折叠或聚集。这些应激源常引起活性氧（ROS）的过度产生，进而引发氧化应激和炎症。这一连锁反应导致并加速了多种疾病的发生发展，如糖尿病、神经退行性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病和自身免疫病等。而这些疾病本身又可作为内部应激源，通过持续的ROS产生和慢性炎症，形成自我放大的恶性循环，最终导致退行性变和器官衰竭。为应对这些应激，细胞会启动防御和保护机制，如抗氧化系统和热休克蛋白（HSPs）。HSPs能迅速纠正蛋白质错误折叠、减轻氧化损伤并减少炎症反应。本文旨在综述HSPs作为ROS调节因子在不同疾病应激源中的作用的新见解。
细胞对应激的反应
细胞应激涉及内部环境的紊乱。应激因子可来自外部（如紫外线辐射、高温、污染、化学品、饮食等）或内部（如炎症细胞因子、自身免疫疾病等），它们能触发多种应激反应并损伤细胞内大分子。真核细胞拥有应对生理应激的固有能力，其中热休克反应和抗氧化防御系统等应激反应机制在进化中高度保守。这些生存应激反应通路通过保护细胞分子、细胞乃至机体免受不利状况的影响，或在生存策略失败时促进凋亡以清除受损细胞，来维持细胞稳态。
细胞ROS动力学与氧化还原反应
ROS是细胞代谢过程中产生的活性化学物质，包括氧自由基（如超氧阴离子O2˙?，羟基自由基OH˙）和非自由基衍生物（如过氧化氢H2O2）。线粒体是ROS的主要内源性来源（约90%），其他细胞器如过氧化物酶体、内质网以及NOXs、XO等酶也参与ROS生成。外源性因素如辐射、臭氧、香烟烟雾等也能诱导ROS产生。
生理水平的ROS作为信号分子调节细胞功能，但过量ROS会导致氧化应激，氧化蛋白质、脂质和DNA，参与多种慢性病的发展。细胞通过酶促（如SOD、CAT、GPx）和非酶促（如GSH、维生素C、维生素E）抗氧化系统维持ROS平衡。这些系统协同工作，中和有害ROS。值得注意的是，ROS亦可作为第二信使激活MAP激酶、离子通道等信号通路。ROS的水平、亚细胞定位和脉冲持续时间决定了其发挥毒性作用还是信号功能。
HSPs：分类、HSF-1调控与应激保护
HSPs根据分子量可分为大分子量（如HSP40、HSP60、HSP70、HSP90）和小分子量（如HSP27、HSP22、HSP20）蛋白。小HSPs是抵御应激的第一道防线，大HSPs更侧重于蛋白质质量控制和信号调控。热休克因子1（HSF1）是HSPs表达的主要转录调控因子。在应激下，HSF1被激活并从无活性单体转化为有DNA结合能力的活性三聚体，进而与HSPs基因启动子中的热休克元件（HSEs）结合，启动HSPs的转录。
HSPs与ROS在各种应激源中的协同作用
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热应激：高温会增加代谢产热，导致ROS过量产生，引发氧化应激和细胞损伤。热应激通过产生ROS和激活p38/Akt信号通路，增强HSF1转录活性，进而诱导HSPs表达。HSP27、HSP70和HSP90通过稳定蛋白质构象、抑制ROS和上调抗氧化防御，在热应激中发挥关键调节作用。
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饮食与高脂饮食（HFD）应激：不健康的饮食习惯和高脂饮食可诱导细胞和分子损伤，触发氧化应激。HFDs能诱导氧化应激反应，导致HSPs和MAPKs等信号通路激活。HSPs与抗氧化系统协同，通过清除自由基、抑制凋亡和调节炎症通路来减轻氧化损伤。例如，HSP70和Bcl-2可通过抑制ICAM-1表达来保护血管内皮细胞。
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酒精应激：酒精主要通过酒精脱氢酶（ADH）和微粒体乙醇氧化系统（MEOS）代谢，这两个过程均能产生ROS。酒精消耗可导致ROS产生，损伤组织和细胞，并触发TNF-α等促炎细胞因子的产生。急慢性乙醇暴露均可诱导应激反应，包括激活HSFs和上调HSPs水平。HSPs（如HSP70、αB-晶状体蛋白）在维持细胞骨架结构、对抗乙醇诱导的应激中发挥重要作用。HSPs及其调控因子HSF-1也能影响TNF-α等炎症因子的调节。
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重金属应激：重金属（如镉Cd、铅、汞等）在体内积累，可通过诱发氧化应激导致细胞损伤。重金属、ROS和HSPs之间存在密切联系。重金属增强ROS产生，而HSPs则被激活以协助细胞抵抗这种损害。例如，HSP27过表达可通过降低ROS水平、提高GSH水平来抵抗Cd的细胞毒性。HSP70水平对重金属等环境因素攻击非常敏感，其表达上调是抵抗Cd离子暴露的重要自身防御机制。锰（Mn）、钍（Th）等金属应激也被证明与HSPs的表达变化相关。
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辐射应激：辐射（如紫外线UV、射频辐射RF等）是重要的应激源。UV-B辐射以剂量依赖方式降低生物存活率，并通过产生ROS诱导氧化应激。HSPs（如HSP70、HSP90、HSP20）和抗氧化系统可能通过调节DNA修复和凋亡来保护机体免受UV-B诱导的损伤。射频辐射（如2.45 GHz）可改变HSP70表达，增加应激并降低抗炎活性。辐射诱导的纤维化（RIF）与HSPs（如HSP70、HSP90）的表达变化相关，它们在组织纤维化过程中扮演不同角色。
HSPs与ROS在各类疾病中的协调反应
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糖尿病：高血糖通过多种代谢信号通路触发ROS生成，导致氧化应激和细胞死亡。ROS、游离脂肪酸和内质网应激可激活JNK通路，导致胰岛素抵抗。HSP72过表达可通过抑制JNK1信号通路、减少NF-κB p65核转位等机制，抑制凋亡和ROS，对抗糖尿病并发症。
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心血管疾病：心脏代谢活性高，易受ROS影响。氧化应激是心血管疾病发生发展的主要因素。HSPs通过增强细胞对氧化应激和缺氧的抵抗力，在心脏保护中发挥作用。例如，HSP70和HSP90抑制剂在实验性缺血模型中显示可减小梗死面积。HSP27、HSP20等小HSPs在对抗缺血性损伤、调节细胞凋亡方面也具有保护效应。
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自身免疫疾病：ROS通过促进氧化应激和免疫失调，在自身免疫疾病发病中起作用。HSPs可通过减少氧化应激、抑制炎症反应和稳定细胞蛋白来调节ROS诱导的免疫功能障碍。例如，HSP70具有免疫调节作用，可促进调节性T细胞（Tregs）产生；HSP90在动物模型中也显示出缓解自身免疫症状的作用。
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神经元 disorders：在帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，过量ROS和氧化应激导致神经元损伤和细胞死亡。HSPs在急性脑损伤（如缺血）中表达迅速增加。HSPB1、HSPB5在缺血后皮质神经元中高表达，其磷酸化可能影响其神经保护作用。HSP90和HSP70在调节Tau蛋白磷酸化和聚集中有重要作用，HSP60则可抑制Aβ淀粉样肽聚集，发挥神经保护功能。
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呼吸系统疾病：香烟烟雾和空气污染物等可直接损伤肺组织并刺激ROS生成，导致炎症反应。过量ROS产生引起氧化应激，加剧肺部炎症、凋亡和组织损伤。HSPs（如HSP27、HSP70、HSP90）通过结合抗氧化防御、蛋白质保护以及调控炎症和凋亡通路来对抗ROS活性。例如，HSP70表达上调可减少香烟烟雾引起的ROS介导的肺损伤并抑制炎症。
HSPs的病理机制与治疗靶点
HSPs在应激保护中发挥关键作用，但也可能通过触发自身免疫反应等方式参与疾病发展。当细胞严重受损或坏死时，细胞内HSPs可能释放到细胞外空间，引发自身免疫反应。在类风湿性关节炎（RA）、幼年特发性关节炎（JIA）等自身免疫病患者体内，已发现抗HSPs自身抗体水平升高。
HSPs已成为治疗多种疾病的有趣靶点。HSP70过表达可通过抑制凋亡蛋白、维持线粒体稳定性来保护细胞。HSP72可通过降低IL-6、TNF-α等促炎细胞因子水平来抑制炎症。HSP27在神经退行性疾病（如帕金森病）中通过调节糖基化相关细胞病理学和α-突触核蛋白聚集，显示出作为治疗靶点和生物标志物的潜力。
目前，一些天然或合成化合物作为HSPs诱导剂（如白藜芦醇、GGA、姜黄素、SFN）或抑制剂（如格尔德霉素衍生物、根皮素、雷公藤甲素、KRIBB11等）正在被探索用于治疗。HSP90抑制剂（如ganetespib）已在多项临床试验中进行测试。联合用药策略（如HSP90抑制剂与HSP70诱导剂联用）在实验模型中也显示出应用前景。
未来展望与结论
HSPs、应激和ROS之间的联系是一个复杂而动态的研究领域。未来研究需要聚焦于揭示ROS-HSP相互作用的具体信号机制，以及HSPs在不同器官、细胞类型和疾病阶段背景下的特定功能（如促纤维化与抗纤维化作用）。利用多组学方法和系统水平分析将有助于阐明HSPs如何影响关键信号通路。推动HSPs调节剂的临床转化，验证其安全性、药代动力学和长期疗效，并识别可靠的生物标志物，是实现HSPs靶向治疗应用于炎症性和纤维化疾病精准医疗的关键。随着对这些相互作用理解的深入，干预细胞应激负面后果的新策略有望出现，为增强多种情况下细胞韧性和应激耐受性开辟新途径。
